前立腺癌におけるDNAミスマッチ修復タンパク質の喪失

Loss of DNA mismatch repair proteins in prostate cancer.

• Meenal Sharma
• Zhiming Yang
• Hiroshi Miyamoto

抄録

最近の研究では、ミスマッチ修復（MMR）遺伝子の生殖細胞変異に起因するリンチ症候群の男性における前立腺がんリスクの増加が示唆されている。しかし、散発性前立腺癌におけるMMR欠損の発生率と臨床的意義については、まだ十分に理解されていない。我々は、220例の根治的前立腺摘除術標本からなる組織マイクロアレイを用いて、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2を免疫組織化学的に染色し、それらの発現欠損と臨床病理学的特徴との関係を評価した。MLH1、MSH2、MSH6、およびPMS2は、それぞれ2例（0.9%）、6例（2.7%）、37例（16.8%）、27例（12.3%）の前立腺癌で消失した。少なくとも1つのMMRタンパク質の喪失は50例（22.7％）で確認された。MMR欠乏と患者の年齢、前立腺癌の家族歴、グリーソンスコア、pT/pN病期との間には統計学的に有意な関連は認められなかった。それにもかかわらず、術前の前立腺特異抗原（PSA）のレベルは、MMR欠乏症の患者で有意に（P"Zs_200A"="Zs_200A".015）高かった（平均"Zs_200A"±"Zs_200A"SD: 9.12"Zs_200A"±"Zs_200A"9.01"Zs_200A"ng/mL）は、MMR異常なしの患者（5.76"Zs_200A"±"Zs_200A"3.17"Zs_200A"ng/mL）よりも高かった。少なくとも2つのMMRタンパク質の喪失を示した症例が15例（6.8％）あり、PSAレベルや腫瘍の悪性度/病期とは有意な関連はなかった。さらに、5例と2例では、それぞれ少なくとも3つのMMR蛋白質と4つの蛋白質すべてが消失していた。Kaplan-Meier解析では、MLH1（P"Zs_200A"="Zs_200A".373）、MSH2（P"Zs_200A"="Zs_200A".348）、MSH6（P"Zs_200A"="Zs_200A".946）、またはPMS2（P"Zs_200A"="Zs_200A".946）の喪失との間に有意な関連性は認められなかった。946）、またはPMS2（P"Zs_200A"="Zs_200A".681）、または少なくとも1（P"Zs_200A"="Zs_200A".477）、2（P"Zs_200A"="Zs_200A".486）、または3（P"Zs_200A"="Zs_200A".352）のMMRタンパク質と生化学的再発。同じ組織マイクロアレイで染色したプログラム死リガンド1(PD-L1)の発現データをさらに解析したところ、≧2のMMRタンパク質の喪失と癌細胞におけるPD-L1の発現率の増加との間に関連性があることが示された(17.2% vs. 5.2%; P.2% vs. 5.2%; P"Zs_200A"="Zs_200A".033）、また、腫瘍浸潤免疫細胞における1種以上のMMRタンパク質の喪失とPD-L1発現の両方を示す症例と生化学的再発のリスクが高い症例との関連を示した（P"Zs_200A"="Zs_200A".045）。MMRタンパク質の喪失は、前立腺癌のサブセットで認められた。興味深いことに、それは有意に高いPSAレベルと関連していた。さらに、MMRタンパク質の免疫組織化学的検出は、PD-L1などの他のタンパク質とともに、根治的前立腺摘除術後の腫瘍再発の予測に役立つかもしれない。

Recent studies have suggested an increased risk of prostate cancer in men with Lynch syndrome driven by germline mutations in mismatch repair (MMR) genes. However, the incidence and clinical implication of MMR deficiency in sporadic prostate cancers remain poorly understood. We immunohistochemically stained for MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 in a set of tissue microarray consisting of 220 radical prostatectomy specimens and evaluated the relationship between loss of their expression and available clinicopathological features. MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2 were lost in 2 (0.9%), 6 (2.7%), 37 (16.8%), and 27 (12.3%) prostate cancers, respectively. Loss of at least 1 MMR protein was identified in 50 (22.7%) cases. There were no statistically significant associations between MMR deficiency and patient age, family history of prostate cancer, Gleason score, or pT/pN stage. Nonetheless, the levels of preoperative prostate-specific antigen (PSA) were significantly (P = .015) higher in patients with MMR deficiency (mean ± SD: 9.12 ± 9.01 ng/mL) than in those without abnormal MMR (5.76 ± 3.17 ng/mL). There were 15 (6.8%) cases showing loss of at least 2 MMR proteins, which was not significantly associated with PSA level or tumor grade/stage. Additionally, 5 and 2 cases showed losses of at least 3 MMR proteins and all 4 proteins, respectively. Kaplan-Meier analysis revealed no significant associations between loss of MLH1 (P = .373), MSH2 (P = .348), MSH6 (P = .946), or PMS2 (P = .681), or at least 1 (P = .477), 2 (P = .486), or 3 (P = .352) MMR proteins and biochemical recurrence. Further analyses of the data on programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression previously stained in the same set of tissue microarray demonstrated associations between loss of ≥2 MMR proteins and a higher rate of PD-L1 expression in cancer cells (17.2% vs 5.2%; P = .033) as well as between cases showing both loss of ≥1 MMR protein(s) and PD-L1 expression in tumor-infiltrating immune cells vs a higher risk of biochemical recurrence (P = .045). MMR protein loss was seen in a subset of prostate cancers. Interestingly, it was associated with significantly higher levels of PSA. Moreover, immunohistochemical detection of MMR proteins together with other proteins, such as PD-L1, might be helpful in predicting tumor recurrence following radical prostatectomy.