形態形成学的に異なる2つのレトロウイルスHIV-1とMMTVの細胞膜リクルートの違いと共通点

Differences and commonalities in plasma membrane recruitment of the two morphogenetically distinct retroviruses HIV-1 and MMTV.

• Petra Junková
• Roman Pleskot
• Jan Prchal
• Jakub Sýs
• Tomáš Ruml

抄録

レトロウイルスGagポリプロテインは、そのN末端マトリックス（MA）ドメインを介して細胞膜の内葉に標的化される。レトロウイルスの形態形成型が異なるレトロウイルスは、宿主細胞内の異なる領域に未熟粒子を集積しているため、MAを介した形質膜標的化のメカニズムは、レトロウイルスの形態形成型によって異なる。ここでは、B型マウス乳腺腫瘍ウイルス(MMTV)とC型HIV-1のMAを介した形質膜ターゲティングのメカニズムの違いに注目した。分子動力学シミュレーションと表面マッピングの結果から、MMTVはHIV-1と同様にマイリスティックスイッチを用いてMAを膜に固定し、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスフォスフェートと静電的に相互作用してMAの配向を安定化していることがわかった。MMTVのMAの膜への親和性はHIV-1のMAよりも低いことが観察されたが、これはMAのトポロジーの違いと、高度に塩基性の高いMA領域の塩基性残基の数に関係している可能性がある。後者は、細胞質で集合するD/B型レトロウイルスとは異なり、C型レトロウイルスが細胞質で集合するために必要な、より強固な膜結合を必要としていることを反映していると考えられる。また、表面マッピング法と分子動力学シミュレーションを用いてHIV-1 MAの膜トポロジーを比較した結果、HIV-1 MAのC末端の残基がHIV-1 MA格子内のタンパク質-タンパク質相互作用の安定化に寄与していることが明らかになり、HIV-1 MAのC末端の残基が細胞質膜の安定化に寄与していることが示唆された。以上のことから、HIV-1とMMTVは、疎水性相互作用を介したMAの膜結合などの共通点を有しており、MMTVのMAの膜親和性が低いなど、いくつかの相違点を示していることがわかった。

Retroviral Gag polyproteins are targeted to the inner leaflet of the plasma membrane through their N-terminal matrix (MA) domain. Because retroviruses of different morphogenetic types assemble their immature particles in distinct regions of the host cell, the mechanism of MA-mediated plasma membrane targeting differs among distinct retroviral morphogenetic types. Here, we focused on possible mechanistic differences of the MA-mediated plasma membrane targeting of the B-type mouse mammary tumor virus (MMTV) and C-type HIV-1, which assemble in the cytoplasm and at the plasma membrane, respectively. Molecular dynamics simulations, together with surface mapping, indicated that, similarly to HIV-1, MMTV uses a myristic switch to anchor the MA to the membrane and electrostatically interacts with phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate to stabilize MA orientation. We observed that the affinity of MMTV MA to the membrane is lower than that of HIV-1 MA, possibly related to their different topologies and the number of basic residues in the highly basic MA region. The latter probably reflects the requirement of C-type retroviruses for tighter membrane binding, essential for assembly, unlike for D/B-type retroviruses, which assemble in the cytoplasm. A comparison of the membrane topology of the HIV-1 MA, using the surface-mapping method and molecular dynamics simulations, revealed that the residues at the HIV-1 MA C terminus help stabilize protein-protein interactions within the HIV-1 MA lattice at the plasma membrane. In summary, HIV-1 and MMTV share common features such as membrane binding of the MA via hydrophobic interactions and exhibit several differences, including lower membrane affinity of MMTV MA.

© 2020 Junková et al.