マウスの糖尿病時の急性膵炎の重症度を低下させるための新規予防的アプローチとしてのセリン投与

Serine administration as a novel prophylactic approach to reduce the severity of acute pancreatitis during diabetes in mice.

• Rong Chen
• Thorsten Hornemann
• Saša Štefanić
• Elisabeth M Schraner
• Richard Zuellig
• Theresia Reding
• Ermanno Malagola
• Darren C Henstridge
• Andrew P Hills
• Rolf Graf
• Sabrina Sonda

抄録

AIMS/HYPOTHESIS:

一般集団と比較して、糖尿病を持つ個人は、重度の急性膵炎、外分泌膵臓の非常に衰弱し、潜在的に致死的な炎症を開発するリスクが高くなっています。この研究では、1-デオキシスフィンゴ脂質、糖尿病の開発後の循環の中で増加する非定型脂質は、糖尿病の設定で膵炎の重症度を悪化させるかどうかを調査しました。

AIMS/HYPOTHESIS: Compared with the general population, individuals with diabetes have a higher risk of developing severe acute pancreatitis, a highly debilitating and potentially lethal inflammation of the exocrine pancreas. In this study, we investigated whether 1-deoxysphingolipids, atypical lipids that increase in the circulation following the development of diabetes, exacerbate the severity of pancreatitis in a diabetic setting.

方法:

我々は、1-デオキシスフィンゴ脂質の合成を減少させる方法として確立されている糖尿病モデルマウスへのL-セリン濃縮食の投与が、急性膵炎の重症度を減少させるかどうかを分析した。さらに、1-デオキシスフィンゴ脂質が齧歯類膵尖頭細胞に及ぼす脂質毒性の分子機構を明らかにした。

METHODS: We analysed whether administration of an L-serine-enriched diet to mouse models of diabetes, an established method for decreasing the synthesis of 1-deoxysphingolipids in vivo, reduced the severity of acute pancreatitis. Furthermore, we elucidated the molecular mechanisms underlying the lipotoxicity exerted by 1-deoxysphingolipids towards rodent pancreatic acinar cells in vitro.

結果:

我々は、糖尿病マウスの膵炎誘発に伴うアキナ組織の損傷を、L-セリン投与により減少させることを示した（平均組織学的損傷スコア：L-セリン投与マウスでは1.5点、対照群では2.7点）。細胞レベルでは、L-セリンはアシナル組織における活性酸素種の産生、小胞体ストレス、細胞アポトーシスを減少させることが示された。重要なことは、これらのパラメータは、1-デオキシスフィンゴ脂質をin vitroで処理すると、DNA損傷とともに膵尖頭細胞でトリガーされたことであり、これらの脂質は、細胞の自律的な方法で膵尖頭細胞に対して細胞毒性を示すことを示唆しています。観察された細胞毒性の開始因子を探索するために、1-デオキシスフィンゴ脂質が膵尖頭細胞の初期のミトコンドリア機能障害を誘発することを発見し、その特徴は、超微細構造の変化、酸素消費率の低下、ATP合成の低下であった。

RESULTS: We demonstrated that L-serine supplementation reduced the damage of acinar tissue resulting from the induction of pancreatitis in diabetic mice (average histological damage score: 1.5 in L-serine-treated mice vs 2.7 in the control group). At the cellular level, we showed that L-serine decreased the production of reactive oxygen species, endoplasmic reticulum stress and cellular apoptosis in acinar tissue. Importantly, these parameters, together with DNA damage, were triggered in acinar cells upon treatment with 1-deoxysphingolipids in vitro, suggesting that these lipids are cytotoxic towards pancreatic acinar cells in a cell-autonomous manner. In search of the initiating events of the observed cytotoxicity, we discovered that 1-deoxysphingolipids induced early mitochondrial dysfunction in acinar cells, characterised by ultrastructural alterations, impaired oxygen consumption rate and reduced ATP synthesis.

結論/発表:

我々の結果は、1-デオキシスフィンゴ脂質が直接膵尖頭細胞の機能を損傷することを示唆し、L-セリンを豊富に含む食事は、糖尿病の文脈で膵炎の重症度を軽減するための有望な予防的介入として使用される可能性があることを強調している。

CONCLUSIONS/INTERPRETATION: Our results suggest that 1-deoxysphingolipids directly damage the functionality of pancreatic acinar cells and highlight that an L-serine-enriched diet may be used as a promising prophylactic intervention to reduce the severity of pancreatitis in the context of diabetes.