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炎症性解離：COVID-19におけるサイトカインの嵐を回避するための二本立てのアプローチ？
Inflammation resolution: a dual-pronged approach to averting cytokine storms in COVID-19?
PMID: 32385712 PMCID: PMC7207990. DOI: 10.1007/s10555-020-09889-4.
抄録
重症コロナウイルス病（COVID-19）は、肺の過剰炎症と生命を脅かす可能性のある「サイトカインの嵐」によって特徴づけられる。COVID-19における局所および全身の炎症反応を制御することは、抗ウイルス療法と同様に重要であるかもしれない。エイコサノイドと呼ばれる内因性脂質オートコイドメディエーターは、炎症およびプロ炎症性サイトカイン産生の誘導において重要な役割を果たす。SARS-CoV-2は、プロスタグランジンやロイコトリエンを含む細胞死（「デブリ」）誘発性の「エイコサノイドの嵐」を引き起こす可能性があり、これにより強力な炎症反応が開始されます。レゾルビンなどの新しい内因性の特殊なプロ分解脂質オートアコイドメディエーター（SPM）が発見されたことにより、活性な生化学的プロセスとしての炎症の分解についての理解にパラダイムシフトが生じつつある。レゾルビンなどのSPMは、マクロファージが媒介するがれきのクリアランスを刺激し、プロ炎症性サイトカインの産生に対抗します。ＳＰＭおよびその脂質前駆体は、免疫抑制性であることなく、インフルエンザの設定でナノグラム用量で抗ウイルス活性を示す。SPMはまた、抗ウイルスB細胞抗体およびリンパ球活性を促進し、COVID-19の治療におけるそれらの潜在的な使用を強調している。可溶性エポキシドヒドロラーゼ（ｓＥＨ）阻害剤は、アラキドン酸由来のエポキシエコスサトリエン酸（ＥＥＴ）を安定化させ、このＥＥＴはまた、プロレゾルビンメディエーターの産生を促進し、抗炎症プロセスを活性化し、サイトカインの嵐を防ぐことによって炎症のレゾルビンを刺激する。レゾルビンおよびＥＥＴの両方はまた、病的血栓症を減衰させ、ＣＯＶＩＤ-１９感染の重要な病理として浮上している血栓除去を促進する。したがって、SPMおよびsEH阻害剤の両方は、COVID-19における炎症の解消を促進し、それにより、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）および頑健なウイルス誘発性炎症に関連する他の生命を脅かす合併症を減少させる可能性がある。ほとんどのCOVID-19臨床試験は、「抗ウイルス」および「抗炎症」戦略に焦点を当てているが、炎症の解決を刺激することは、新しい宿主中心の治療手段である。重要なことに、SPMおよびsEH阻害剤は、現在、他の炎症性疾患を対象とした臨床試験が行われており、デブリクリアランスおよび炎症性サイトカインの抑制を介してCOVID-19の管理に急速に応用される可能性がある。ここでは、COVID-19に対する現在の抗ウイルス戦略を補完する可能性のあるプロレゾリューションメディエーターの使用について議論する。
Severe coronavirus disease (COVID-19) is characterized by pulmonary hyper-inflammation and potentially life-threatening "cytokine storms". Controlling the local and systemic inflammatory response in COVID-19 may be as important as anti-viral therapies. Endogenous lipid autacoid mediators, referred to as eicosanoids, play a critical role in the induction of inflammation and pro-inflammatory cytokine production. SARS-CoV-2 may trigger a cell death ("debris")-induced "eicosanoid storm", including prostaglandins and leukotrienes, which in turn initiates a robust inflammatory response. A paradigm shift is emerging in our understanding of the resolution of inflammation as an active biochemical process with the discovery of novel endogenous specialized pro-resolving lipid autacoid mediators (SPMs), such as resolvins. Resolvins and other SPMs stimulate macrophage-mediated clearance of debris and counter pro-inflammatory cytokine production, a process called inflammation resolution. SPMs and their lipid precursors exhibit anti-viral activity at nanogram doses in the setting of influenza without being immunosuppressive. SPMs also promote anti-viral B cell antibodies and lymphocyte activity, highlighting their potential use in the treatment of COVID-19. Soluble epoxide hydrolase (sEH) inhibitors stabilize arachidonic acid-derived epoxyeicosatrienoic acids (EETs), which also stimulate inflammation resolution by promoting the production of pro-resolution mediators, activating anti-inflammatory processes, and preventing the cytokine storm. Both resolvins and EETs also attenuate pathological thrombosis and promote clot removal, which is emerging as a key pathology of COVID-19 infection. Thus, both SPMs and sEH inhibitors may promote the resolution of inflammation in COVID-19, thereby reducing acute respiratory distress syndrome (ARDS) and other life-threatening complications associated with robust viral-induced inflammation. While most COVID-19 clinical trials focus on "anti-viral" and "anti-inflammatory" strategies, stimulating inflammation resolution is a novel host-centric therapeutic avenue. Importantly, SPMs and sEH inhibitors are currently in clinical trials for other inflammatory diseases and could be rapidly translated for the management of COVID-19 via debris clearance and inflammatory cytokine suppression. Here, we discuss using pro-resolution mediators as a potential complement to current anti-viral strategies for COVID-19.