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COVID-19治療におけるクロルプロマジンの再利用：reCoVery試験
[Repurposing of chlorpromazine in COVID-19 treatment: the reCoVery study].
PMID: 32387014 PMCID: PMC7188634. DOI: 10.1016/j.encep.2020.04.010.
抄録
目的:
現在進行中のCOVID-19パンデミックは、合計235万人以上の症例と16万人以上の死亡者から構成されています。抗コロナウイルス薬の開発はこれまでのところ限られたものであり、ヒトにおけるコロナウイルス感染症の予防・治療法はまだ十分ではありません。この致命的なコロナウイルス感染症と闘うためには、感染者数を減らし、感染症の伝染性と重症度を下げることが緊急に必要とされています。数週間前にCOVID-19の流行が始まって以来、GHU PARIS Psychiatricie & Neurosciences (Sainte-Anne hospital, Paris, France)では、医療従事者(14%)と比較して、精神科患者(約4%)のCOVID-19感染症の症状や重症化の有病率が低いことが観察されています。同様の観察結果は、フランスや海外の他の精神科病棟でも報告されている。我々の仮説では、精神科患者は向精神薬治療によって重度のCOVID-19から保護される可能性がある。クロルプロマジン（CPZ）は、急性および慢性精神病の治療に臨床ルーチンで広く使用されているフェノチアジン誘導体である。この最初の抗精神病薬は、サントアンヌ病院のジャン・ディレイとピエール・デニカーによって1952年に発見された。抗精神病薬としての効果に加えて、いくつかのin vitro研究では、クラスリン媒介エンドサイトーシスの阻害を介してCPZの抗ウイルス活性が実証されています。最近、独立した研究により、CPZは抗MERS-CoVおよび抗SARS-CoV-1薬であることが明らかになった。他の抗ウイルス薬と比較して、CPZの主な利点はその生物学的分布にある。(i)前臨床研究および臨床研究では、肺におけるCPZの高濃度（血漿中の20～200倍）が報告されており、これはSARS-CoV-2の呼吸器トロピズムのために重要である；(ii)CPZは唾液中に高濃度（血漿中の30～100倍）であるため、COVID-19の伝染性を低下させることができる；(iii)CPZは血液脳関門を通過することができるため、COVID-19の神経学的形態を予防することができる；。
OBJECTIVES: The ongoing COVID-19 pandemic comprises a total of more than 2,350,000 cases and 160,000 deaths. The interest in anti-coronavirus drug development has been limited so far and effective methods to prevent or treat coronavirus infections in humans are still lacking. Urgent action is needed to fight this fatal coronavirus infection by reducing the number of infected people along with the infection contagiousness and severity. Since the beginning of the COVID-19 outbreak several weeks ago, we observe in GHU PARIS Psychiatrie & Neurosciences (Sainte-Anne hospital, Paris, France) a lower prevalence of symptomatic and severe forms of COVID-19 infections in psychiatric patients (∼4%) compared to health care professionals (∼14%). Similar observations have been noted in other psychiatric units in France and abroad. Our hypothesis is that psychiatric patients could be protected from severe forms of COVID-19 by their psychotropic treatments. Chlorpromazine (CPZ) is a phenothiazine derivative widely used in clinical routine in the treatment of acute and chronic psychoses. This first antipsychotic medication has been discovered in 1952 by Jean Delay and Pierre Deniker at Sainte-Anne hospital. In addition, to its antipsychotic effects, several in vitro studies have also demonstrated a CPZ antiviral activity via the inhibition of clathrin-mediated endocytosis. Recently, independent studies revealed that CPZ is an anti-MERS-CoV and an anti-SARS-CoV-1 drug. In comparison to other antiviral drugs, the main advantages of CPZ lie in its biodistribution: (i) preclinical and clinical studies have reported a high CPZ concentration in the lungs (20-200 times higher than in plasma), which is critical because of the respiratory tropism of SARS-CoV-2; (ii) CPZ is highly concentrated in saliva (30-100 times higher than in plasma) and could therefore reduce the contagiousness of COVID-19; (iii) CPZ can cross the blood-brain barrier and could therefore prevent the neurological forms of COVID-19.
方法:
我々の仮説は，集中治療を必要としない酸素を必要とする患者における COVID-19 感染の好ましくない進展を CPZ が減少させるだけでなく，SARS-CoV-2 の伝染性をも減少させることである．この目的のために、我々はパイロット的な第III相多施設共同単盲検無作為化比較臨床試験を計画した。CPZの有効性は、臨床的、生物学的、放射線学的基準に従って評価される。主な目的は、CPZ+標準治療（CPZ+SOC）群において、SOC群と比較して治療に対する奏効時間（TTR）が短くなることを実証することである。治療効果とは、WHO-OSCI（WHO-Ordinal Scale for Clinical Improvement）の重症度が1段階以上低下したことで定義されます。副次的な目的は、SOC群と比較して、CPZ+SOC群で以下のことを実証することです。(A)優れた臨床改善、(B)SARS-CoV-2によるウイルス攻撃の生物学的マーカー（PCR、ウイルス負荷）のより大きな減少、(C)炎症性マーカー（CRPやリンパ球減少症など）のより大きな減少、(D)無作為化後7日目の実質病変（胸部CT）のより大きな減少、(E)CPZの最適投与量とその耐性を定義すること、(F)治療に対する反応の生物学的パラメータ、特に炎症性サイトカインの関与を評価すること、です。主目的および副目的に沿った患者募集は、WHO 2020年COVID-19ガイドラインに沿ったものとなっています。
METHODS: Our hypothesis is that CPZ could decrease the unfavorable evolution of COVID-19 infection in oxygen-requiring patients without the need for intensive care, but also reduce the contagiousness of SARS-CoV-2. At this end, we designed a pilot, phase III, multicenter, single blind, randomized controlled clinical trial. Efficacy of CPZ will be assessed according to clinical, biological and radiological criteria. The main objective is to demonstrate a shorter time to response (TTR) to treatment in the CPZ+standard-of-care (CPZ+SOC) group, compared to the SOC group. Response to treatment is defined by a reduction of at least one level of severity on the WHO-Ordinal Scale for Clinical Improvement (WHO-OSCI). The secondary objectives are to demonstrate in the CPZ+SOC group, compared to the SOC group: (A) superior clinical improvement; (B) a greater decrease in the biological markers of viral attack by SARS-CoV-2 (PCR, viral load); (C) a greater decrease in inflammatory markers (e.g. CRP and lymphopenia); (D) a greater decrease in parenchymal involvement (chest CT) on the seventh day post-randomization; (E) to define the optimal dosage of CPZ and its tolerance; (F) to evaluate the biological parameters of response to treatment, in particular the involvement of inflammatory cytokines. Patient recruitment along with the main and secondary objectives are in line with WHO 2020 COVID-19 guidelines.
結論:
抗ＳＡＲＳ-ＣｏＶ-２剤としてのＣＰＺのこのリポジショニングは、ウイルスの伝播および感染の重症度および致死性を緩和するための代替的かつ迅速な戦略を提供する。このＣＰＺの再配置戦略はまた、多数の開発および実験的ステップを回避し、よく知られており、限定的で管理が容易な副作用を有する抗ＣＯＶＩＤ-１９療法を迅速に確立するための貴重な時間を節約することができる。実際、CPZは優れた耐性プロファイルを持つFDA承認薬であり、精神医学では約70年前から処方されていますが、妊娠中の吐き気や嘔吐、進行癌、様々な神経疾患の頭痛の治療にも臨床的に使用されています。抗精神病薬、抗不安薬、制吐薬、抗ウイルス薬、免疫調節薬、クラスリン介在性エンドサイトーシスの抑制、血液脳関門の調節など、CPZの治療の幅広いスペクトルは、CPZの歴史的なフランスの商業名であるLARGACTIL（ラルガクチル）と一致しており、「LARGe ACTion」の特性にちなんで選ばれました。これらのCPZの特性の発見は、精神医学における他の多くの分子と同様に、セレンディピティと慎重な臨床観察の両方の結果です。このようなアプローチを用いることで、精神疾患の分野では、SARS-CoV-2と戦うための革新的な治療アプローチを提供できる可能性があります。
CONCLUSION: This repositioning of CPZ as an anti-SARS-CoV-2 drug offers an alternative and rapid strategy to alleviate the virus propagation and the infection severity and lethality. This CPZ repositioning strategy also avoids numerous developmental and experimental steps and can save precious time to rapidly establish an anti-COVID-19 therapy with well-known, limited and easy to manage side effects. Indeed, CPZ is an FDA-approved drug with an excellent tolerance profile, prescribed for around 70 years in psychiatry but also in clinical routine in nausea and vomiting of pregnancy, in advanced cancer and also to treat headaches in various neurological conditions. The broad spectrum of CPZ treatment - including antipsychotic, anxiolytic, antiemetic, antiviral, immunomodulatory effects along with inhibition of clathrin-mediated endocytosis and modulation of blood-brain barrier - is in line with the historical French commercial name for CPZ, i.e. LARGACTIL, chosen as a reference to its "LARGe ACTion" properties. The discovery of those CPZ properties, as for many other molecules in psychiatry, is both the result of serendipity and careful clinical observations. Using this approach, the field of mental illness could provide innovative therapeutic approaches to fight SARS-CoV-2.
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