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レボドパ誘発性ジスキネジアの表現型とFosBの発現は、線条体Nurr1ではなく、FosBの発現とFisher 344対Lewisヘミパーキンソン病ラットの遺伝子型との関連を示した
Striatal Nurr1, but not FosB expression links a levodopa-induced dyskinesia phenotype to genotype in Fisher 344 vs. Lewis hemiparkinsonian rats.
PMID: 32387398 PMCID: PMC7365252. DOI: 10.1016/j.expneurol.2020.113327.
抄録
レボドパ誘発性ジスキネジア（LID）発症の危険因子として、数多くの遺伝子とその発現の変化が同定されている。しかし、分子変化の複雑さを理解するには、臨床治療の開発にはまだ不十分な点が多い。本研究では、遺伝子アレイ、in situハイブリダイゼーション、免疫組織化学、マイクロダイアリシスを用いて、4つの候補遺伝子とLIDとの関係について、遺伝子的に異なる3つのラット系統（Sprague-Dawley（SD）、Fischer-344（F344）、Lewis-RT.1）を用いて、ジスキネジア感受性、ジスキネジアの重症度が等しい被験者における「初発性LID」と「慢性LID」の発現の違いを比較対照するユニークな評価を行った。これらの研究では、ラットの系統は以下のようにLIDの傾向について容易に区別することができました。1）SDラットの大部分がLIDを発現し（LID+）、一部のラットは抵抗性（LID-）、2）F344ラットはすべて発症しやすい（LID+）、3）LewisラットはすべてLID抵抗性（LID-）であった。慢性レボドパ投与後、LID+ SDラットでは、候補遺伝子の発現が有意に増加した。Nr4a2/(Nurr1)>>Trh>Inhba=Fosbであった。しかし、長期にわたる線条体ドーパミン（DA）枯渇を有するSDラットに初回投与と慢性高用量レボドパを投与したところ、同程度のLID重症度にもかかわらず、1)急性LID発現ではFosbとNurr1転写物は上昇したが、タンパク質は上昇しなかった；2)FOSB/ΔFOSBとNURR1タンパク質は慢性LIDでのみ上昇した；3)Trh転写物とタンパク質は慢性LIDでのみ上昇した。驚くべきことに、レボドパ誘発性線条体DA放出はLID発現F344ラットとLID耐性ルイスラットで同様であったにもかかわらず、Fosb、Trh、Inhba転写物は両系統で有意に上昇したが、Nurr1 mRNAはLID+F344ラットでのみ有意に上昇した。これらの知見は、LIDの発現における遺伝子型と表現型の関係を再評価する必要性を示唆している。特に、一般的に原因となる役割を果たすと考えられている転写因子であるFosbと、中脳DAニューロンの生存と機能に重要な役割を果たしていることからPD研究で注目されている転写因子であるNurr1の発現を再評価する必要性を示唆している。最後に、これらの研究は、LIDの発現を調節する「ジスキネジア感受性」遺伝子の下流にある「ジスキネジア耐性」遺伝子の役割を調査するための強力なツールを提供するかもしれない新しい「モデル」（近親交配F344 vs 近親交配ルイス）を紹介し、これまであまり注目されていなかった概念である抗ジスキネジア療法についての新しい考え方を提供します。
Numerous genes, and alterations in their expression, have been identified as risk factors for developing levodopa-induced dyskinesia (LID). However, our understanding of the complexities of molecular changes remains insufficient for development of clinical treatment. In the current study we used gene array, in situ hybridization, immunohistochemistry, and microdialysis to provide a unique compare and contrast assessment of the relationship of four candidate genes to LID, employing three genetically distinct rat strains (Sprague-Dawley (SD), Fischer-344 (F344) and Lewis-RT.1) showing differences in dyskinesia susceptibility and 'first-ever LID' versus 'chronic LID' expression in subjects displaying equal dyskinesia severity. In these studies, rat strains were easily distinguishable for their LID propensity with: 1) a majority of SD rats expressing LID (LID+) and a subset being resistant (LID-); 2) all F344 rats readily developing (LID+); and 3) all Lewis rats being LID-resistant (LID-). Following chronic levodopa, LID+ SD rats showed significant increases in candidate gene expression: Nr4a2/(Nurr1) > > Trh > Inhba = Fosb. However, SD rats with long-standing striatal dopamine (DA) depletion treated with first-ever versus chronic high-dose levodopa revealed that despite identical levels of LID severity: 1) Fosb and Nurr1 transcripts but not protein were elevated with acute LID expression; 2) FOSB/ΔFOSB and NURR1 proteins were elevated only with chronic LID; and 3) Trh transcript and protein were elevated only with chronic LID. Strikingly, despite similar levodopa-induced striatal DA release in both LID-expressing F344 and LID-resistant Lewis rats, Fosb, Trh, Inhba transcripts were significantly elevated in both strains; however, Nurr1 mRNA was significantly increased only in LID+ F344 rats. These findings suggest a need to reevaluate currently accepted genotype-to-phenotype relationships in the expression of LID, specifically that of Fosb, a transcription factor generally assumed to play a causal role, and Nurr1, a transcription factor that has received significant attention in PD research linked to its critical role in the survival and function of midbrain DA neurons but who's striatal expression, generally below levels of detection, has remained largely unexplored as a regulator of LID. Finally these studies introduce a novel 'model' (inbred F344 vs inbred Lewis) that may provide a powerful tool for investigating the role for 'dyskinesia-resistance' genes downstream of 'dyskinesia-susceptibility' genes in modulating LID expression, a concept that has received considerably less attention and offers a new ways of thinking about antidyskinetic therapies.
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