グルココルチコイドは心不全ラットにおけるアルギニンバソプレッシン経路の阻害を介して希薄化低ナトリウム血症を逆転させる

Glucocorticoids Reverse Diluted Hyponatremia Through Inhibiting Arginine Vasopressin Pathway in Heart Failure Rats.

• Xiaoran Zhu
• Yaomeng Huang
• Shuyu Li
• Ning Ge
• Tongxin Li
• Yu Wang
• Kunshen Liu
• Chao Liu

抄録

背景 アルギニンバソプレシン依存性の抗利尿作用は、心不全における水分-ナトリウム貯留に重要な役割を果たしている。近年、体液恒常性の制御におけるグルココルチコイドの役割が広く研究されている。グルココルチコイドの欠乏は、V2R（バソプレシン受容体2）の活性化、アクアポリンの発現増加、低ナトリウム血症を引き起こす可能性があるが、これらはすべてグルココルチコイドの補給によって逆転させることができる。方法と結果 冠動脈結紮により心不全を 8 週間誘発した。32匹のラットを、偽手術群、うっ血性心不全群、デキサメタゾン群、デキサメタゾンとグルココルチコイド受容体拮抗薬RU486との併用群の4群（n=8/群）に無作為に割り付けた。薬剤投与6時間後に急性水分負荷試験を実施した。左室機能は圧容積カテーテルにより測定した。蛋白質発現は免疫組織化学および免疫ブロット法により測定した。圧力-容積ループ解析により、デキサメタゾンが心不全ラットの心機能を改善することが示された。また、デキサメタゾンは腎回収管のV2R、アクアポリン2、アクアポリン3の発現を著しく低下させることをウエスタンブロット法で確認した。また、V2Rの発現低下に伴い、グルココルチコイド制御キナーゼ1、アピカル上皮ナトリウムチャネル、フロセミド感受性Na-K-2Clコトランスポーターの発現も低下した。また、デキサメタゾンによるこれらの良好な効果は、グルココルチコイド受容体阻害薬 RU486 によりほとんど消失し、前述の効果はグルココルチコイド受容体を介したものであることが示唆された。結論 グルココルチコイドは心不全ラットにおいて、バソプレシン受容体経路の阻害を介して希薄化した低ナトリウム血症を逆転させることが可能である。

Background Arginine vasopressin dependent antidiuresis plays a key role in water-sodium retention in heart failure. In recent years, the role of glucocorticoids in the control of body fluid homeostasis has been extensively investigated. Glucocorticoid deficiency can activate V2R (vasopressin receptor 2), increase aquaporins expression, and result in hyponatremia, all of which can be reversed by glucocorticoid supplement. Methods and Results Heart failure was induced by coronary artery ligation for 8 weeks. A total of 32 rats were randomly assigned to 4 groups (n=8/group): sham surgery group, congestive heart failure group, dexamethasone group, and dexamethasone in combination with glucocorticoid receptor antagonist RU486 group. An acute water loading test was administered 6 hours after drug administration. Left ventricular function was measured by a pressure-volume catheter. Protein expressions were determined by immunohistochemistry and immunoblotting. The pressure-volume loop analysis showed that dexamethasone improves cardiac function in rats with heart failure. Western blotting confirmed that dexamethasone remarkably reduces the expressions of V2R, aquaporin 2, and aquaporin 3 in the renal-collecting ducts. As a result of V2R downregulation, the expressions of glucocorticoid regulated kinase 1, apical epithelial sodium channels, and the furosemide-sensitive Na-K-2Cl cotransporter were also downregulated. These favorable effects induced by dexamethasone were mostly abolished by the glucocorticoid receptor inhibitor RU486, indicating that the aforementioned effects are glucocorticoid receptor mediated. Conclusions Glucocorticoids can reverse diluted hyponatremia via inhibiting the vasopressin receptor pathway in rats with heart failure.