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プロテインキナーゼ C δ（PKCδ）は、NF-κB シグナル伝達経路の阻害を介してブレオマイシン誘発肺線維症を減衰させます
Protein Kinase C δ (PKCδ) Attenuates Bleomycin Induced Pulmonary Fibrosis via Inhibiting NF-κB Signaling Pathway.
PMID: 32390869 PMCID: PMC7188947. DOI: 10.3389/fphys.2020.00367.
抄録
特発性肺線維症（IPF）は、一貫した肺の炎症を特徴とする慢性的で進行性の致死的な間質性肺疾患です。プロテインキナーゼCδ（PKCδ）は広範囲の細胞応答に関与しているが、IPFにおけるPKCδの役割は複雑であり、まだ完全には定義されていない。ここでは、PKCδ欠損症（PKCδ）がブレオマイシン（BLM）誘発性肺線維化と炎症を悪化させることを報告した。BLMを投与すると、PKCδマウスでは、PKCδマウスに比べて、肺毛細血管透過性、免疫細胞浸潤、炎症性サイトカイン産生、コラーゲン沈着が亢進した。また、PKCδ欠損マクロファージはポリ(I:C)刺激に応答してIL-1β、IL-6、TNF-α、IL-33の産生が増加し、NF-κBの活性化が亢進したことが明らかになった。さらに、PKCδがNF-κBシグナルの阻害タンパク質であるA20に直接結合し、リン酸化することを見出しました。これらの結果から、PKCδはA20の安定性と活性を高めることでNF-κBシグナル伝達経路を阻害し、肺線維症を抑制する可能性が示唆され、PKCδは肺線維症の治療薬として有望なターゲットであることが示唆されました。
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a chronic, progressive and lethal interstitial lung disease characterized by consistent pulmonary inflammation. Although protein kinase C delta (PKCδ) is involved in broad scope cellular response, the role of PKCδ in IPF is complicated and has not been fully defined yet. Here, we reported that PKCδ deficiency (PKCδ) aggravated bleomycin (BLM)-induced pulmonary fibrosis and inflammation. Upon challenge with BLM, the pulmonary capillary permeability, immune cell infiltration, inflammatory cytokine production, and collagen deposition were enhanced in PKCδ mice compared to that in PKCδ mice. In response to poly(I:C) stimulation, PKCδ deficient macrophages displayed an increased production of IL-1β, IL-6, TNF-α, and IL-33, which were associated with an enhanced NF-κB activation. Furthermore, we found that PKCδ could directly bind to and phosphorylate A20, an inhibitory protein of NF-κB signal. These results suggested that PKCδ may inhibit the NF-κB signaling pathway via enhancing the stability and activity of A20, which in turn attenuates pulmonary fibrosis, suggesting that PKCδ is a promising target for treating pulmonary fibrosis.
Copyright © 2020 Wang, Sun, Nie, Duan, Zhang, Wang, Ye, Hou and Qian.