甲状腺ホルモン受容体によるtRNAメチルトランスフェラーゼ様1(Mettl1)遺伝子の直接的な活性化は、成体の腸管幹細胞の発生と変態期の増殖に関与していることを示唆している

Direct activation of tRNA methyltransferase-like 1 (Mettl1) gene by thyroid hormone receptor implicates a role in adult intestinal stem cell development and proliferation during metamorphosis.

• Wonho Na
• Liezhen Fu
• Nga Luu
• Yun-Bo Shi

抄録

背景:

甲状腺ホルモン（T3）は脊椎動物の発生に重要な役割を果たしている。子宮封入哺乳類胚の胚発生後の発生と比較して、T3依存性の両生類の変態は、脊椎動物の発生過程におけるT3およびT3受容体（TR）の機能を研究する上で有利である。T3の変態に対する影響は、TRによって媒介されることが知られています。これまでに多くのTR標的遺伝子が同定されている。その中には、tRNA メチルトランスフェラーゼ Mettl1 が含まれています。

Background: Thyroid hormone (T3) plays an important role in vertebrate development. Compared to the postembryonic development of uterus-enclosed mammalian embryos, T3-dependent amphibian metamorphosis is advantageous for studying the function of T3 and T3 receptors (TRs) during vertebrate development. The effects of T3 on the metamorphosis of anurans such as is known to be mediated by TRs. Many putative TR target genes have been identified previously. Among them is the tRNA methyltransferase Mettl1.

結果:

我々は、幼生上皮細胞がアポトーシスを経て完全に変性し、成体上皮幹細胞が形成されて増殖・分化する腸管変態過程において、T3によるMettl1遺伝子の制御を研究した。Mettl1は、腸内ではT3によって活性化され、そのmRNAレベルは腸内リモデリングのクライマックスでピークを迎えることを明らかにした。さらに、Mettl1プロモーターは、転写開始部位の上流にあるT3応答エレメントを介して、リガンド付きTRによって活性化されることを示した。さらに重要なことは、TRがTRE領域に結合することで、転写活性化ヒストンマークであるH3K79メチル化のレベルが上昇し、変態期のT3によるRNAポリメラーゼIIのリクルートと相関していることを発見した。

Results: We studied the regulation of Mettl1 gene by T3 during intestinal metamorphosis, a process involves near complete degeneration of the larval epithelial cells via apoptosis and de novo formation of adult epithelial stem cells and their subsequent proliferation and differentiation. We observed that Mettl1 was activated by T3 in the intestine during both natural and T3-induced metamorphosis and that its mRNA level peaks at the climax of intestinal remodeling. We further showed that Mettl1 promoter could be activated by liganded TR via a T3 response element upstream of the transcription start site in vivo. More importantly, we found that TR binding to the TRE region correlated with the increase in the level of H3K79 methylation, a transcription activation histone mark, and the recruitment of RNA polymerase II by T3 during metamorphosis.

結論:

本研究では、Mettl1が腸内のプロモーター領域にあるTREを介して、リガンドTRによって直接転写レベルで活性化されることを明らかにした。Mettl1は標的tRNAを制御して翻訳に影響を与え、腸内リモデリング時の幹細胞形成や増殖を促進することが示唆された。

Conclusions: Our findings suggest that Mettl1 is activated by liganded TR directly at the transcriptional level via the TRE in the promoter region in the intestine during metamorphosis. Mettl1 in turn regulate target tRNAs to affect translation, thus facilitating stem cell formation and/or proliferation during intestinal remodeling.

© The Author(s) 2020.