ヒトアルカリ性セラミダーゼ2は、スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ様酸3Bを介して肝細胞癌細胞の増殖、浸潤、遊走を促進する

Human alkaline ceramidase 2 promotes the growth, invasion, and migration of hepatocellular carcinoma cells via sphingomyelin phosphodiesterase acid-like 3B.

• Binggang Liu
• Juan Xiao
• Mingjun Dong
• Zhidong Qiu
• Junfei Jin

抄録

肝細胞がん（HCC）は、肝臓がんの中で最も一般的なタイプです。治療法が限られている進行期に診断されることが多く、予後が悪いのが特徴です。また、HCCの病態は完全には解明されておらず、早期診断・早期治療に影響を与えています。ヒトアルカリ性セラミダーゼ2（ACER2）は、細胞内のセラミドの加水分解を調節する重要な酵素であり、がん細胞の生存に影響を与えていますが、肝細胞がんにおけるその役割については、これまで十分に解明されていませんでした。本研究では、ACER2がHCCの組織や細胞株で過剰発現していることを明らかにしました。また、ACER2 の高発現は腫瘍の増殖と関連しており、ACER2 をノックダウンすると細胞の増殖と遊走が減少することが明らかになった。スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ様3B（SMPDL3B）はHCC細胞の増殖、浸潤、遊走を促進し、SMPDL3BのノックダウンはHCC腫瘍のin vivoでの増殖を有意に抑制する効果を示した。さらに、ACER2はSMPDL3Bのタンパク質レベルを正に制御していた。特に、ACER2/SMPDL3Bはセラミド加水分解とS1P産生を促進した。この軸はHCCの生存を誘導し、S1P産生を阻害することで阻害することができた。結論として、ACER2は、おそらくSMPDL3Bを介して、HCC細胞の生存と遊走を促進した。したがって、ACER2/SMPDL3Bを阻害することは、HCC治療の新たな治療標的となる可能性がある。

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common type of liver cancer. It has a poor prognosis because it is often diagnosed at the advanced stage when treatments are limited. In addition, HCC pathogenesis is not fully understood, and this has affected early diagnosis and treatment of this disease. Human alkaline ceramidase 2 (ACER2), a key enzyme that regulates hydrolysis of cellular ceramides, affects cancer cell survival, however its role in HCC has not been well characterized. Our results showed that ACER2 is overexpressed in HCC tissues and cell lines. In addition, high ACER2 protein expression was associated with tumor growth; ACER2 knockdown resulted in decreased cell growth and migration. Sphingomyelin phosphodiesterase acid-like 3B (SMPDL3B) promoted HCC cell growth, invasion, and migration; SMPDL3B knockdown had a significant inhibitory effect on HCC tumor growth in vivo. Moreover, ACER2 positively regulated the protein level of SMPDL3B. Of note, ACER2/SMPDL3B promoted ceramide hydrolysis and S1P production. This axis induced HCC survival and could be blocked by inhibition of S1P formation. In conclusion, ACER2 promoted HCC cell survival and migration, possibly via SMPDL3B. Thus, inhibition of ACER2/SMPDL3B may be a novel therapeutic target for HCC treatment.

© 2020 The Authors. Cancer Science published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Japanese Cancer Association.