肝臓代謝制御におけるPPARαとNCOR/SMRTコアプレッサーネットワーク

PPARα and NCOR/SMRT corepressor network in liver metabolic regulation.

• Zhanfang Kang
• Rongrong Fan

抄録

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα、NR1C1）は、リガンド依存性核内受容体（NR）の一種であり、脂質代謝（主に脂肪酸酸化）を制御する最もよく研究されたNRの一つである。脂質代謝（主に脂肪酸酸化）や炎症を制御する最もよく研究されているNRの一つであり、脂肪肝や心血管疾患などの代謝性疾患の治療ターゲットとして有望視されています。PPARαの機能は、様々な刺激に応じて様々なコーレグレーターと相互作用し、遺伝子選択的に転写標的を活性化したり抑制したりすることに依存しています。このようなPPARαの制御を支える転写因子やコーレギ ュレータのネットワークを理解することは、PPARαの遺伝子選択性やコンテクスト選択性を解読し、より良い治療用リガンドを設計するための必須条件である。本レビューでは、核内受容体コアプレッサー（NCORまたはNCOR1）、レチノイン酸・甲状腺ホルモン受容体サイレンシングメディエーター（SMRTまたはNCOR2）、G-タンパク質サプレッサー2（GPS2）、トランスデュクシンβ、核内受容体コアプレッサーのコアサブユニットを含む、比較的よく研究されているコアプレッサー複合体に焦点を当て、PPARαコーレギューレーターネットワークに関する現在の知見をまとめる。-様タンパク質1（TBL1またはTBL1X）、TBL関連1（TBLR1またはTBL1XR1）、およびヒストン脱アセチル化酵素3の触媒コア（HDAC3）。肝臓代謝の制御における複合体およびサブ複合体の分子イベントを主にレビューする。また、肝代謝障害の進行に伴うサブユニットの発現の変化についても議論する。

Peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα, NR1C1) belongs to a large family of ligand-dependent nuclear receptors (NRs). It is one of the best studied NRs which controls the lipid metabolism (mainly fatty acid oxidation) and inflammation, and has been a promising target for treating metabolic disorders such as fatty liver and cardiometabolic diseases. The function of PPARα relies on its interaction with various coregulators upon different stimulating contexts, and, thereby, activates or represses its transcription targets in a gene-selective manner. Understanding the transcription factor and coregulator network underlying the PPARα regulation is prerequisite to decipher its gene- and context-selectivity for designing better therapeutic ligands. In this review, we will summarize current knowledge of PPARα coregulator network, with major focus on a relatively well-studied corepressor complex containing core subunits of nuclear receptor corepressor (NCOR or NCOR1), silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor (SMRT or NCOR2), G-protein suppressor 2 (GPS2), transducin β-like protein 1 (TBL1 or TBL1X), TBL-related 1 (TBLR1 or TBL1XR1), and the catalytic core of histone deacetylase 3 (HDAC3). We will mainly review the molecular events of the complex and sub-complexes in controlling the liver metabolism. We will also discuss the potential perturbation of the subunit expression in human livers during liver metabolic disorder progression which potentially defines the patient disease susceptibility and drug responses.

© 2020 The Authors. The FASEB Journal published by Wiley Periodicals LLC on behalf of Federation of American Societies for Experimental Biology.