遺伝学的解析により、家族性症候群性拡張型心筋症の鑑別診断が可能となった。アルストレム症候群の新しい症例

Genetic analysis resolves differential diagnosis of a familial syndromic dilated cardiomyopathy: A new case of Alström syndrome.

• Barbara Lombardo
• Valeria D'Argenio
• Emanuele Monda
• Andrea Vitale
• Martina Caiazza
• Lucia Sacchetti
• Lucio Pastore
• Giuseppe Limongelli
• Giulia Frisso
• Cristina Mazzaccara

抄録

背景:

逆に言えば、早期の遺伝子診断は、疾患の経過や予後を決定する上で非常に重要であり、個別化された治療や家族のカウンセリングの指針となる可能性がある。

BACKGROUND: Syndromic dilated cardiomyopathy (DCM) includes a group of complex disorders with a very heterogeneous genetic etiology, leading to delay in definitive diagnosis. Conversely, an early genetic diagnosis is very important in determining the disease course, the prognosis, and may guide personalized treatments and family counseling.

方法:

我々は、拡張型心筋症、糖尿病、両側性神経感覚性難聴、視神経萎縮を含む多系統疾患を有する2人の兄弟を、ミトコンドリアDNAシークエンシング、比較ゲノムハイブリダイゼーションアレイ（a-CGH）、全エクソームシークエンシング（WES）という異なる遺伝学的アプローチを用いて解析した。

METHODS: We analyzed two brothers with a multisystemic disorder, including dilated cardiomyopathy, diabetes, bilateral neurosensorial hearing loss, and optic atrophy, using different genetic approaches, namely mitochondrial DNA sequencing, comparative genomic hybridization-array (a-CGH) and whole exome sequencing (WES).

結果:

広いミトコンドリアゲノムの塩基配列を解析したところ、両兄弟において、NADH 脱水素酵素遺伝子（MT-ND3）のサブユニット3の既知のホモプラスミックバリアント rs2853826が明らかになり、その病原性は相反するものであった。比較ゲノムハイブリダイゼーション-アレイ解析の結果、両患者とその父親にそれぞれホスホジエステラーゼ4d-Interacting Protein（PDE4DIP）遺伝子とProtocadherin-related 15（PCDH15）遺伝子の2つのヘテロ接合欠失が認められた。WESを用いてALMS1の病原性変異を検出し、アルストローム症候群の確定診断を可能にした。

RESULTS: Sequencing of the wide mitochondrial genome revealed, in both brothers, the known homoplasmic variant rs2853826 in the subunit 3 of the NADH dehydrogenase gene (MT-ND3), whose pathogenicity was conflicting. Comparative genomic hybridization-array analysis revealed in both patients and their father two heterozygous deletions in Phosphodiesterase 4d-Interacting Protein (PDE4DIP) and Protocadherin-related 15 (PCDH15) genes, respectively. The use of WES detected a pathogenetic mutation in ALMS1, enabling the definitive diagnosis of Alström syndrome.

結論:

このような複雑な異種疾患の診断は、いくつかの症状が重複していることや、より重篤で複雑な表現型につながる可能性のある遺伝子変異が相互作用している可能性があることから、いかに診断が困難であるかを示した。この論文は、ゲノミクスがいかに希少な複合疾患の診断に革命を起こしているかを強く証明している。これは、確定診断を可能にし、症候性DCMのような疾患の病因を確立するための最も重要なステップの一つである。

CONCLUSION: We demonstrated how the diagnosis of a complex heterogeneous disease may be difficult, due to several overlapping manifestations and the possible interaction of more genetic variants that could lead to a more severe and complex phenotype. This paper strongly evidences how genomics is revolutionizing the diagnosis of rare complex disease, representing one of the most essential steps to enable a definitive diagnosis and to establish the etiology for diseases, such as syndromic DCM.

© 2020 The Authors. Molecular Genetics & Genomic Medicine published by Wiley Periodicals LLC.