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新規Hsp90とパンサイクリン依存性キナーゼ阻害剤の相乗的な抗白血病効果
Synergistic Anti Leukemia Effect of a Novel Hsp90 and a Pan Cyclin Dependent Kinase Inhibitors.
PMID: 32397330 DOI: 10.3390/molecules25092220.
抄録
急性骨髄性白血病（AML）は、サウジアラビア国民の4大悪性腫瘍の一つであり、世界の白血病サブタイプの中ではトップである。現在使用されているAML治療薬に対する耐性は、新たなターゲットや薬剤の同定を必要としています。Hsp90は、成長因子受容体やサイクリン依存性キナーゼなどのクライアントタンパク質を介して、アポトーシスや細胞増殖の制御に中心的な役割を果たしています。本研究の目的は、HL60 細胞毒性、VEGFR2 キナーゼおよび EGFR キナーゼ阻害活性を示した 3 種類の新規キナゾリンの Hsp90 阻害活性を調べることである。表面プラズモン共鳴を用いて、化合物1（HAA）は17-AAGと比較して優れたHsp90阻害活性を示し、ドッキング研究によりATPaseサイトにうまくフィットすることが明らかになりました。第2部の目的は、11種類の標準的な阻害剤のそれぞれと組み合わせたHAAの抗白血病活性を最大化することである。HL60細胞における最良の結果としての相乗効果は、MTTアッセイを用いたパンサイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害剤ディナシクリブとの相乗効果であった。さらに、HAAとdynaciclibの併用によるHsp90α遺伝子の阻害効果は、カスパーゼ-7およびTNF-αの増加と関連しており、HL60細胞のアポトーシスを誘導した。また、HL60細胞の増殖・生存率を低下させることが示唆された。HAAの作用は、ダイナシクリブのアポトーシスおよび細胞周期制御作用を伝播させ、Hsp90とCDKをコータゲティングすることの重要性を示しており、白血病のより良い管理につながる可能性があります。
Acute myeloid leukemia (AML) is among the top four malignancies in Saudi nationals, and it is the top leukemia subtype worldwide. Resistance to available AML drugs requires the identification of new targets and agents. Hsp90 is one of the emerging important targets in AML, which has a central role in the regulation of apoptosis and cell proliferation through client proteins including the growth factor receptors and cyclin dependent kinases. The objective of the first part of this study is to investigate the putative Hsp90 inhibition activity of three novel previously synthesized quinazolines, which showed HL60 cytotoxicity and VEGFR2 and EGFR kinases inhibition activities. Using surface plasmon resonance, compound 1 (HAA) showed better Hsp90 inhibition compared to 17-AAG, and a docking study revealed that it fits nicely into the ATPase site. The objective of the second part is to maximize the anti-leukemic activity of HAA, which was combined with each of the eleven standard inhibitors. The best resulting synergistic effect in HL60 cells was with the pan cyclin-dependent kinases (CDK) inhibitor dinaciclib, using an MTT assay. Furthermore, the inhibiting effect of the Hsp90α gene by the combination of HAA and dinaciclib was associated with increased caspase-7 and TNF-α, leading to apoptosis in HL60 cells. In addition, the combination upregulated p27 simultaneously with the inhibition of cyclinD3 and CDK2, leading to abolished HL60 proliferation and survival. The actions of HAA propagated the apoptotic and cell cycle control properties of dinaciclib, showing the importance of co-targeting Hsp90 and CDK, which could lead to the better management of leukemia.