ヘルペスウイルスエントリーメディエーター結合パートナーは、眼球単純ヘルペスウイルス1感染の免疫原性を媒介する

Herpesvirus Entry Mediator Binding Partners Mediate Immunopathogenesis of Ocular Herpes Simplex Virus 1 Infection.

• Seo J Park
• Rachel E Riccio
• Sarah J Kopp
• Igal Ifergan
• Stephen D Miller
• Richard Longnecker

抄録

眼球単純ヘルペスウイルス1（HSV-1）感染は、CD4 T細胞主導の炎症が角膜の不可逆的な損傷に寄与する間質性角膜ヘルペス（HSK）と呼ばれる免疫原性疾患をもたらす。ヘルペスウイルス侵入メディエーター（HVEM）は、その結合パートナーであるLIGHT（TNFSF14）、BTLA（BおよびTリンパ球減衰因子）、CD160と相互作用することで、刺激性および抑制性のシグナルを活性化する免疫調節因子である。これまでに、HVEMがHSKの病態を悪化させることは明らかにされているが、HVEMの結合パートナーの関与や病原性T細胞応答との関連については明らかにされていなかった。本研究では、マウスの眼球HSV-1感染モデルを用いて、HVEMとその結合体がT細胞応答を媒介する役割を調べた。その結果、HVEMの結合パートナーを欠損したマウスを感染させることで、HSV-1の発症には複数のHVEM結合パートナーが必要であることが明らかになった。驚くべきことに、LIGHTマウス、BTLAマウス、CD160マウスでは、野生型マウスと比較して疾患に違いは見られなかったが、BTLA LIGHTマウスとCD160 LIGHTダブルノックアウトマウスでは、臨床症状の減少、角膜感度の維持の増加、角膜への白血球の浸潤の減少などの特徴的な疾患の減少が見られた。また、HVEM、BTLA LIGHT、CD160 LIGHTマウスにおける疾患の減少は、ガンマインターフェロン（IFN-γ）産生CD4 T細胞の減少と相関していることを明らかにした。これらの結果から、HVEMは複数の結合パートナーを介したコシグナリングにより、HSKを促進する病原性Th1応答を誘導していることが示唆された。本報告は、HSK発症におけるHVEMのメカニズムについての新たな知見を提供するとともに、眼球HSV-1感染後の免疫応答の調節におけるHVEMシグナリングの複雑性を浮き彫りにした。ヒトのユビキタスな病原体である単純ヘルペスウイルス1（HSV-1）は、間質性角膜ヘルペスと呼ばれる進行性の炎症性眼疾患（HSK）を引き起こす可能性がある。HSV-1の眼感染は角膜に持続的な炎症を引き起こし，その結果，著しい視力障害から完全失明に至るまでの結果をもたらす．これまでの研究で、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（HVEM）がウイルスの侵入とは無関係にHSKの症状を促進すること、CD45細胞上でのHVEMの発現がHSKの慢性炎症期における角膜への白血球の浸潤の増加と関連していることが示されている。本研究では、眼球HSV-1感染後の病原性Th1反応におけるHVEMの役割と、HSK発症におけるHVEM結合体の寄与を明らかにした。HSV-1感染後の角膜炎症を促進するHVEMの分子機構を明らかにすることで、HSV-1の治療標的となる可能性のあるHSKの理解を深めることができました。

Ocular herpes simplex virus 1 (HSV-1) infection leads to an immunopathogenic disease called herpes stromal keratitis (HSK), in which CD4 T cell-driven inflammation contributes to irreversible damage to the cornea. Herpesvirus entry mediator (HVEM) is an immune modulator that activates stimulatory and inhibitory cosignals by interacting with its binding partners, LIGHT (TNFSF14), BTLA (B and T lymphocyte attenuator), and CD160. We have previously shown that HVEM exacerbates HSK pathogenesis, but the involvement of its binding partners and its connection to the pathogenic T cell response have not been elucidated. In this study, we investigated the role of HVEM and its binding partners in mediating the T cell response using a murine model of ocular HSV-1 infection. By infecting mice lacking the binding partners, we demonstrated that multiple HVEM binding partners were required for HSK pathogenesis. Surprisingly, while LIGHT, BTLA, and CD160 mice did not show differences in disease compared to wild-type mice, BTLA LIGHT and CD160 LIGHT double knockout mice showed attenuated disease characterized by decreased clinical symptoms, increased retention of corneal sensitivity, and decreased infiltrating leukocytes in the cornea. We determined that the attenuation of disease in HVEM, BTLA LIGHT, and CD160 LIGHT mice correlated with a decrease in gamma interferon (IFN-γ)-producing CD4 T cells. Together, these results suggest that HVEM cosignaling through multiple binding partners induces a pathogenic Th1 response to promote HSK. This report provides new insight into the mechanism of HVEM in HSK pathogenesis and highlights the complexity of HVEM signaling in modulating the immune response following ocular HSV-1 infection. Herpes simplex virus 1 (HSV-1), a ubiquitous human pathogen, is capable of causing a progressive inflammatory ocular disease called herpes stromal keratitis (HSK). HSV-1 ocular infection leads to persistent inflammation in the cornea resulting in outcomes ranging from significant visual impairment to complete blindness. Our previous work showed that herpesvirus entry mediator (HVEM) promotes the symptoms of HSK independently of viral entry and that HVEM expression on CD45 cells correlates with increased infiltration of leukocytes into the cornea during the chronic inflammatory phase of the disease. Here, we elucidated the role of HVEM in the pathogenic Th1 response following ocular HSV-1 infection and the contribution of HVEM binding partners in HSK pathogenesis. Investigating the molecular mechanisms of HVEM in promoting corneal inflammation following HSV-1 infection improves our understanding of potential therapeutic targets for HSK.

Copyright © 2020 Park et al.