2-アミノアリール-3,5-ジアリールピラジン類.合成、結核菌に対する生物学的評価、ドッキング研究。

2-Aminoaryl-3,5-diaryl pyrazines: Synthesis, biological evaluation against Mycobacterium tuberculosis and docking studies.

• Nagaraja Reddy Gangarapu
• Archakam Ranganatham
• Eeda Koti Reddy
• Shivaraj Yellappa
• Kothapalli Bannoth Chandrasekhar

抄録

合理的に設計されたMycobacterium tuberculosis（Mtb）阻害剤をPd(dba)/xantphosを用いてBuchwald条件下で合成し，Mtb標準株H37Rvおよび臨床的に分離された薬剤耐性パターンの異なる2つの多剤耐性株に対する生物学的活性を検討した。化合物5e，6e，7eおよび8eはH37Rvに対して優れた抗結核活性を示し，最小阻害濃度（MIC）は15 μg/mlであった。また，化合物5a，6c，7b，8a，8bおよび8dも15〜25μg/mlの範囲のMIC値を示した。Mtb試験に加えて、化合物4e、5e、7eおよび8eは、HEK-293細胞における細胞毒性について試験され、化合物7eおよび8eは、それぞれ200および300μMまでの低毒性を有することが確認された。合成した化合物は、Mtbの2FUMタンパク質とドッキングし、ドッキング試験の結果、化合物5e, 6e, 7e, 8eは酵素の活性部位に強く結合し、それぞれ-9.62, -10.7, -11.48, -12.06 kcal/molの結合エネルギーを示すことがわかった。化合物7eは4つの水素結合を形成し、化合物8eはアミノ酸とそれぞれ5つの水素結合を形成しています。これらの結果から、化合物7eおよび8eは、良好な抗Mtb活性を有する鉛化合物と考えられる。

Rationally designed Mycobacterium tuberculosis (Mtb) inhibitors were synthesized under Buchwald conditions using Pd (dba) /xantphos and the compounds were investigated for their biological activity against the Mtb standard strain H37Rv and two other clinically isolated multidrug-resistant strains with different drug resistance patterns. Compounds 5e, 6e, 7e, and 8e exhibited excellent antituberculosis activity against H37Rv with a minimum inhibitory concentration (MIC) value of 15 μg/ml. Compounds 5a, 6c, 7b, 8a, 8b, and 8d also displayed their potency with a MIC value in the range of 15-25 μg/ml. In addition to the Mtb studies, compounds 4e, 5e, 7e, and 8e were tested for cytotoxicity on HEK-293 cells and compounds 7e and 8e were identified to have low toxicities of up to 200 and 300 μM, respectively. The synthesized compounds docked with the 2FUM protein of Mtb and the docking studies revealed that compounds 5e, 6e, 7e, and 8e can bind strongly in the active site of the enzyme and showed binding energies of -9.62, -10.7, -11.48, and -12.06 kcal/mol, respectively. Compound 7e forms four hydrogen bonds, whereas compound 8e forms five hydrogen bonds with amino acids, respectively. Based on these results, compounds 7e and 8e might be considered potential lead compounds with good anti-Mtb potency.

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