心血管安全性薬理試験の試験デザインとデータ解釈を中心とした業界調査

An Industry Survey With Focus on Cardiovascular Safety Pharmacology Study Design and Data Interpretation.

• Simon Authier
• Matthew M Abernathy
• Krystle Correll
• Ray W Chui
• Jill Dalton
• C Michael Foley
• Gregory S Friedrichs
• John E Koerner
• Mary-Jeanne Kallman
• Malar Pannirselvam
• William S Redfern
• Vijay Urmaliya
• Jean-Pierre Valentin
• Todd Wisialowski
• Tanja S Zabka
• Michael K Pugsley

抄録

序論:

安全性薬理学会（SPS）は、主に心血管（CV）安全性薬理学（SP）に関連する業界の実務を調査するために会員調査を実施した。

INTRODUCTION: The Safety Pharmacology Society (SPS) conducted a membership survey to examine industry practices related mainly to cardiovascular (CV) safety pharmacology (SP).

方法:

質問項目は、非臨床試験のデザイン、データ解析方法、薬剤誘発効果、従来および新規のCV測定法に関するものであった。

METHODS: Questions addressed nonclinical study design, data analysis methods, drug-induced effects, and conventional and novel CV assays.

結果:

アンケート回答者を雇用している企業・機関が開発した薬剤が対象とした治療領域で最も多かったのは、がん領域であった。最も頻繁に観察された薬剤による影響としては、心拍数の増加、動脈血圧の上昇、hERG（I）ブロック、動脈血圧の低下、心拍数の低下、QTc延長、体温の変化などが挙げられた。広く実施された試験の実施方法としては、非げっ歯類を用いたCV試験ではn=4のラテン二乗クロスオーバー試験デザイン、データの統計解析（例：分散分析）、不整脈検出ソフトウェアの使用、SP試験を毒性試験に統合する際にはすべての試験動物のデータを含めることなどが挙げられた。ほとんどの回答者は、個々の動物の飼育条件を頻繁に使用していた。回答者は複数のイオンチャネルに対する薬物の影響を評価することが一般的であったが、インシリコモデル法の使用頻度は低かった。ほとんどの回答者は CV 試験で J-T 間隔を測定することはほとんどありませんでした。CV SP試験から得られたデータについては、非臨床データ交換標準規格（Standard for Exchange of Nonclinical Data）のアプリケーションに関連した不確実性が一般的であった。ヒト誘導多能性幹細胞心筋細胞の使用は可能であるが、依然として稀である。呼吸器SP試験では、薬剤誘発性の機能的問題の特定に関与することはほとんどなかった。CV SP試験では、試験由来の無観察有害影響レベルよりも試験由来の無観察有害影響レベルの方が高い頻度で決定されていると回答者は指摘しているが、調査回答者の多くはどちらも使用していなかった。

RESULTS: The most frequent therapeutic area targeted by drugs developed by the companies/institutions that employ survey responders was oncology. The most frequently observed drug-mediated effects included an increased heart rate, increased arterial blood pressure, hERG (I) block, decreased arterial blood pressure, decreased heart rate, QTc prolongation, and changes in body temperature. Broadly implemented study practices included Latin square crossover study design with n = 4 for nonrodent CV studies, statistical analysis of data (eg, analysis of variance), use of arrhythmia detection software, and the inclusion of data from all study animals when integrating SP studies into toxicology studies. Most responders frequently used individual animal housing conditions. Responders commonly evaluated drug effects on multiple ion channels, but in silico modeling methods were used much less frequently. Most responders rarely measured the J-T interval in CV studies. Uncertainties relative to Standard for Exchange of Nonclinical Data applications for data derived from CV SP studies were common. Although available, the use of human induced pluripotent stem cell cardiomyocytes remains rare. The respiratory SP study was rarely involved with identifying drug-induced functional issues. Responders indicated that the study-derived no observed effect level was more frequently determined than the no observed adverse effect level in CV SP studies; however, a large proportion of survey responders used neither.