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母体のディーゼル粒子曝露は、NK細胞由来のグランザイムBを介して子孫の喘息を促進する
Maternal diesel particle exposure promotes offspring asthma through NK cell-derived granzyme B.
PMID: 32407293 DOI: 10.1172/JCI130324.
抄録
妊娠前または妊娠中に交通量の多い道路の近くに住んでいる母親は、喘息の子供を産む可能性が高い。メカニズムは不明である。ここでは、マウスモデルを用いて、ディーゼル排気粒子（DEP）への母体暴露が、そのNK細胞のプログラミングを介してアレルギー性気道疾患（AAD、ヒト喘息のマウス版）の素因となることを示した。DEPのNK細胞はアレルゲンチャレンジに応答してGATA3を発現し、IL-13とキラープロテアーゼであるグランザイムBを分泌した。細胞外グランザイムBは死滅せず、代わりにプロテアーゼ活性化受容体2（PAR2）を刺激し、気道上皮細胞におけるIL-25の誘導においてIL-13と協力した。また、子犬を用いた機能喪失実験と再構成実験により、IL-25 の誘導と 2 型免疫応答の活性化には NK 細胞とグランザイム B が必要であり、IL-25 が 2 型応答と AAD に対する NK 細胞の効果を媒介していることを明らかにした。最後に、ヒト臍帯血と気道上皮細胞を用いた実験から、DEPがヒトにおいても同様の経路を誘導する可能性が示唆された。以上のことから、我々は、母体のDEP曝露の結果として早期に出現したAADのNK細胞依存性エンドタイプを記述した。
Mothers living near high-traffic roads before or during pregnancy are more likely to have children with asthma. Mechanisms are unknown. Using a mouse model, here we showed that maternal exposure to diesel exhaust particles (DEP) predisposed offspring to allergic airway disease (AAD, murine counterpart of human asthma) through programming of their NK cells; predisposition to AAD did not develop in DEP pups that lacked NK cells and was induced in normal pups receiving NK cells from WT DEP pups. DEP NK cells expressed GATA3 and cosecreted IL-13 and the killer protease granzyme B in response to allergen challenge. Extracellular granzyme B did not kill, but instead stimulated protease-activated receptor 2 (PAR2) to cooperate with IL-13 in the induction of IL-25 in airway epithelial cells. Through loss-of-function and reconstitution experiments in pups, we showed that NK cells and granzyme B were required for IL-25 induction and activation of the type 2 immune response and that IL-25 mediated NK cell effects on type 2 response and AAD. Finally, experiments using human cord blood and airway epithelial cells suggested that DEP might induce an identical pathway in humans. Collectively, we describe an NK cell-dependent endotype of AAD that emerged in early life as a result of maternal exposure to DEP.