クロロフェノールのヒトチトクロームP450 3A4に対する阻害作用の評価と各種種間の違いについて

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Sci. Total Environ..2020 Jul;724:138187. S0048-9697(20)31700-9. doi: 10.1016/j.scitotenv.2020.138187.Epub 2020-03-28.

クロロフェノールのヒトチトクロームP450 3A4に対する阻害作用の評価と各種種間の違いについて

Evaluation of the inhibition of chlorophenols towards human cytochrome P450 3A4 and differences among various species.

Nai-Rong Liu
Kai Yang
Wen-Ting Li
Zhi-Hua Pang
Qing Zhang
Jia-Jia Wang
Wen-Xi Dang
Ruo-Yong Jia
Zhi-Wei Fu
Yi-Xuan Li
Zhu-Hua Yao
Zhong-Ze Fang

PMID: 32408447 DOI: 10.1016/j.scitotenv.2020.138187.

抄録

クロロフェノール(CP)は環境中で頻繁に検出される重要な汚染物質である。本研究では、14種のCP（2-CP, 3-CP, 4-CP, 4C2AP, 4C3MP, 2.4-DCP, 2.3.4-TCP, 2.4．5-TCP、2.4.6-TCP、3.4.5-TECP、2.3.4.6-TECP、2.3.5.6-TECPおよびPCP）をヒト肝臓チトクロームP450 3A4（CYP3A4）に向けて投与した。試験を通して、プローブ基質としてテストステロンを使用し、阻害剤としてＣＰＰを使用した。ヒト肝臓CYP3A4に対するCPの阻害作用を決定するために、一連の実験（酵素活性アッセイ、予備スクリーニング試験、阻害動態決定）を行った。異なる動物種（サル、ラット、イヌ、ブタ）の肝ミクロソームにおける阻害効果を評価するために、80％以上の阻害効果を有するCPを選択した。その結果、2.3.4-TCPは80.3％、3.4.5-TCPは93.4％、2.3.4.5-TECPは91.6％、それぞれCYP3A4の活性を阻害した。阻害動態型は非競合型であり、ヒトCYP3A4に対する2.3.4-TCP、3.4.5-TCP及び2.3.4.5-TECPの阻害率はそれぞれ26.4μM、13.5μM及び8.8μMであった。サル肝ミクロソーム（MyLMs）におけるCYP3A4に対する2.3.4-TCPの阻害は競合型であり、K値は4.9μMであった。阻害速度型は非競合型であり、K値は8.1μM及び28.7μMであった。阻害活性型は非競合型であり、犬肝ミクロソーム（DLMs）におけるCYP3A4に対する2.3.4.4-TCP、3.4.5-TCPおよび2.3.4.5-TECPの阻害については、それぞれ13.8μM、0.6μMおよび6.1μMのK値を示した。その結果、イヌはCYP3A4に対する2.3.4.4-TCPおよび2.3.4.5-TECPの阻害に最も適したモデルであり、サルはCYP3A4に対する3.4.5-TCPの阻害に最も適したモデルであることがわかった。以上のことから、CYP3A4に対するCPの阻害作用と種差に関する最近の研究は、ヒトにおけるCPの更なる毒性学的研究のために重要であった。

Chlorophenols (CPs) are important pollutants detected frequently in the environment. This study intended to detect the inhibitory effects of fourteen CPs (2-CP, 3-CP, 4-CP, 4C2AP, 4C3MP, 2.4-DCP, 2.3.4-TCP, 2.4.5-TCP, 2.4.6-TCP, 3.4.5-TCP, 2.3.4.5-TECP, 2.3.4.6-TECP, 2.3.5.6-TECP and PCP) towards human liver cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Throughout the tests, testosterone was used as the probe substrate and CPs were used as inhibitors. A series of experiments (enzyme activity assays, preliminary screening tests, inhibition kinetics determination) were conducted to determine the inhibition of CPs towards human liver CYP3A4. CPs with the inhibitory effect >80% were selected for the inhibition evaluation in liver microsomes from different animal species (monkey, rat, dog, pig). The results showed that 2.3.4-TCP, 3.4.5-TCP, and 2.3.4.5-TECP inhibited the activities of CYP3A4 by 80.3%, 93.4%, 91.6%, respectively. Inhibition kinetics type were non-competitive and inhibition kinetics constant (K) values were 26.4 μM, 13.5 μM, and 8.8 μM for the inhibition of 2.3.4-TCP, 3.4.5-TCP, and 2.3.4.5-TECP towards human CYP3A4, respectively. Inhibition kinetics type was competitive and K value was 4.9 μM for the inhibition of 2.3.4-TCP towards CYP3A4 in Monkey liver microsomes (MyLMs). Inhibition kinetic types were non-competitive and K values were 8.1 μM and 28.7 μM for the inhibition of 3.4.5-TCP and 2.3.4.5-TECP towards CYP3A4 in MyLMs. Inhibition kinetic types were non-competitive and K values were 13.8 μM, 0.6 μM, and 6.1 μM for the inhibition of 2.3.4-TCP, 3.4.5-TCP, and 2.3.4.5-TECP towards CYP3A4 in Dog liver microsomes (DLMs), respectively. By comparing K values and inhibition kinetic types, the dog was the most suitable model to assess the inhibition of 2.3.4-TCP and 2.3.4.5-TECP towards CYP3A4, and monkey was the most suitable model to assess the inhibition of 3.4.5-TCP towards CYP3A4. In conclusion, our recent study on the inhibition of CPs towards CYP3A4 and species differences was important for further toxicological studies of CPs in human bodies.