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FDA承認の抗エストロゲン剤Faslodexを用いてERβ/アンジオポエチン-2/Tie-2シグナルを介した血管新生を標的とし、RCCにおけるスニチニブの感度を向上させる
Targeting the ERβ/Angiopoietin-2/Tie-2 signaling-mediated angiogenesis with the FDA-approved anti-estrogen Faslodex to increase the Sunitinib sensitivity in RCC.
PMID: 32409702 PMCID: PMC7224303. DOI: 10.1038/s41419-020-2486-0.
抄録
スニチニブは、腫瘍の増殖や血管新生を抑制する作用があることから、転移性の明確細胞性腎細胞がん（ccRCC）の治療の主な治療法として使用されてきたが、ほとんどのccRCC腫瘍では、スニチニブの感受性が低下している可能性がある。しかし、ほとんどのｃｃＲＣＣ腫瘍はスニチニブに対する抵抗性を示すために再発する可能性があり、その詳細なメカニズムについてはまだ研究が進んでいません。アンジオポエチンファミリーには、アンジオポエチン-1とアンジオポエチン-2（ANGPT-1と-2）がある。エストラジオールはエストロゲン受容体α（ERα）を介してANGPT-1の発現を制御するが、ANGPT-2の発現は制御しないことが脳卒中実験モデルで報告されている。これまでのところ、ANGPT-2の制御にE2/ERシグナルを関連付ける知見はありませんでした。本研究は、(i)エストロゲン受容体β(ERβ)がRCC細胞においてANGPT-2をアップレギュレートすること、(ii)ERβが増加したANGPT-2がHUVECチューブ形成を促進し、スニチニブの感受性を低下させることを明らかにした初めての研究である。また、ERβがサイトカインであるANGPT-2の転写制御を介して、ccRCC細胞内で機能していることを明らかにした。その結果、RCC細胞のANGPT-2はTie-2リン酸化を増加させ、血管新生を促進し、内皮細胞のスニチニブ治療抵抗性を増加させることがわかった。この知見は、内皮細胞のチューブ形成および大動脈リングアッセイに加え、マウスRCCモデルを用いた前臨床試験でも確認されました。この新たに同定されたERβ/ANGPT-2/Tie-2シグナル伝達経路をFDA承認の抗エストロゲン剤Faslodexと標的にすることで、スニチニブとの新たな併用療法の開発が可能となり、ccRCCの進行をより効果的に抑制することが期待されます。
Sunitinib has been used as the main therapy to treat the metastatic clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) as it could function via suppressing the tumor growth and angiogenesis. Yet most ccRCC tumors may still regrow due to the development of sunitinib-resistance, and detailed mechanisms remain to be further investigated. The angiopoietin family includes angiopoietin-1 and angiopoietin-2 (ANGPT-1 and -2). It was reported that estradiol regulates expression of ANGPT-1, but not ANGPT-2, through estrogen receptor α (ERα) in an experimental stroke model. To date, there is no finding to link the E2/ER signal on regulating ANGPT-2. Our study is the first to explore (i) how estrogen receptor β (ERβ) can up-regulate ANGPT-2 in RCC cells, and (ii) how ERβ-increased ANGPT-2 can promote the HUVEC tube formation and reduce sunitinib sensitivity. Mechanistic studies revealed that ERβ could function via transcriptional regulation of the cytokine ANGPT-2 in the ccRCC cells. We found the up-regulated ANGPT-2 of RCC cells could then increase the Tie-2 phosphorylation to promote the angiogenesis and increase sunitinib treatment resistance of endothelial cells. In addition to the endothelial cell tube formation and aortic ring assay, preclinical studies with a mouse RCC model also confirmed the finding. Targeting this newly identified ERβ/ANGPT-2/Tie-2 signaling pathway with the FDA-approved anti-estrogen, Faslodex, may help in the development of a novel combined therapy with sunitinib to better suppress the ccRCC progression.