BNIP3は卵巣癌細胞のシスプラチン誘発性アポトーシスに寄与する

BNIP3 contributes to cisplatin-induced apoptosis in ovarian cancer cells.

• Jinghui Jia
• Xiaoxin Yang
• Qing Zhao
• Feiquan Ying
• E Cai
• Si Sun
• Xiaoqi He

抄録

BNIP3は、アポトーシス、壊死、オートファジーを媒介するプロアポトーシスタンパク質である。しかし、卵巣癌におけるシスプラチン誘発性アポトーシスにおけるBNIP3の関与は明らかではない。本研究では、シスプラチン治療中の卵巣癌におけるBNIP3の役割と臨床転帰との相関を検討した。まず、卵巣癌細胞株A2780、SKOV3、OVCAR4、OV2008、ES2、HO8910について、シスプラチン曝露前後のシスプラチン細胞毒性とBNIP3レベルを測定した。BNIP3はこれらの細胞株で異なる発現を示し、シスプラチンはA2780とOVCAR4でBNIP3レベルの有意な増加を誘導した。A2780とOVCAR4でBNIP3をsiRNAでノックダウンすると、これら2つの細胞株のシスプラチン細胞毒性が有意に減少し、シスプラチン誘発性アポトーシスが緩和された。オンラインデータベース「Gene Expression Omnibus」および「The Cancer Genome Atlas」を検索し、卵巣がん患者におけるBNIP3レベルと全生存期間および無増悪生存期間との相関を解析した。プール解析の結果、BNIP3レベルが高いほど全生存期間（95％信頼区間；ハザード比＝1.18、1.04～1.34、P＝0.013）および無増悪生存期間（95％信頼区間；ハザード比＝1.26、1.10～1.43、P＝0.00049）の不良化と相関があることが示された。しかし、個々のデータセットの結果と、組織型、FIGO（Federation Internationale de Gynecolgie et d'Obstetrique）病期、化学療法レジメン、およびP53変異状態の層別化分析の結果にはばらつきがあった。これらの知見は、シスプラチン誘発性アポトーシスが卵巣癌細胞株においてBNIP3レベルに依存していることを示している。したがって、BNIP3を標的とすることは、シスプラチン感受性を回復させる可能性がある。

BNIP3 is a proapoptotic protein that mediates apoptosis, necrosis and autophagy. However, the involvement of BNIP3 in cisplatin-induced apoptosis in ovarian cancer is not clear. In this study, we examined the role of BNIP3 in ovarian cancer during cisplatin treatment and its correlation with clinical outcomes. We first measured cisplatin cytotoxicity and BNIP3 levels before and after cisplatin exposure for ovarian cancer cell lines A2780, SKOV3, OVCAR4, OV2008, ES2 and HO8910. BNIP3 was observed to be differentially expressed in these cell lines, and cisplatin induced a significant increase in BNIP3 levels in A2780 and OVCAR4. BNIP3 knockdown with siRNA in A2780 and OVCAR4 significantly reduced cisplatin cytotoxicity in these two cell lines and alleviated cisplatin-induced apoptosis. We searched the online databases Gene Expression Omnibus and The Cancer Genome Atlas to analyze the correlation between BNIP3 level and overall survival and progression-free survival in patients with ovarian cancer. Pooled analyses showed that higher BNIP3 level was correlated with poorer overall survival (95% confidence intervals; hazard ratio = 1.18, 1.04-1.34; P = 0.013) and progression-free survival (95% confidence intervals; hazard ratio = 1.26, 1.10-1.43; P = 0.00049). However, the results of individual datasets and stratification analyses of histology, FIGO (Federation Internationale de Gynecolgie et d'Obstetrique) stage, chemotherapy regimen and P53 mutation status varied. These findings indicate that cisplatin-induced apoptosis is dependent on BNIP3 level in ovarian cancer cell lines. Targeting BNIP3 may therefore be a potential way of restoring cisplatin sensitivity.

© 2020 The Authors. Published by FEBS Press and John Wiley & Sons Ltd.