ヒトの脳由来プロテオームデータを用いて、神経症状に関連する遺伝的変異の原因経路を明らかにする

Characterizing the Causal Pathway for Genetic Variants Associated with Neurological Phenotypes Using Human Brain-Derived Proteome Data.

• Nelson K Kibinge
• Caroline L Relton
• Tom R Gaunt
• Tom G Richardson

抄録

高次元の分子データを活用することで、遺伝的変異と複雑な形質との関連についての機序的な洞察を得ることができる。本研究では、脳組織由来のヒトプロテオームデータを統合し、標的タンパク質が7つの神経学的表現型（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、うつ病、不眠症、知能、神経症、統合失調症）に対する遺伝的変異の効果を間接的に媒介しているかどうかを評価した。メンデルランダム化（MR）の原理をゲノム全体に系統的に適用することで、背外側前頭前皮質由来の遺伝的に予測されたタンパク質とこれらの結果との間に43の効果があることが明らかになった。さらに、遺伝的コロケーションにより、これらの遺伝子座のうち12の遺伝子座における同じ原因変異が、タンパク質と神経学的表現型の両方の変動に関与しているという証拠が得られた。これには、netrin-1受容体をコードし、神経系の発達に重要な役割を持つDCC（神経症との関係ではp = 4.29×10）や、以前に軸索変性に関与していることが示唆されているSARM1（筋萎縮性側索硬化症との関係ではp = 1.76×10）などの遺伝子が含まれていた。さらに、これら12の遺伝子のそれぞれについて、700の複雑な形質や疾患に対する多元的な影響の可能性を評価するために、ゲノムワイドなMR研究を行った。その結果、当初はアルツハイマー病のリスク増加と関連していたSNX32などの遺伝子が、他の複合形質に逆方向に影響を与える可能性が示唆された。一方、CTSH（これもアルツハイマー病と関連していた）やSARM1のような遺伝子は、複数の検査を補正しても他の表現型のいずれにも遺伝的に予測される影響を示さなかったため、治療標的として価値のあるものとなる可能性がある。

Leveraging high-dimensional molecular datasets can help us develop mechanistic insight into associations between genetic variants and complex traits. In this study, we integrated human proteome data derived from brain tissue to evaluate whether targeted proteins putatively mediate the effects of genetic variants on seven neurological phenotypes (Alzheimer disease, amyotrophic lateral sclerosis, depression, insomnia, intelligence, neuroticism, and schizophrenia). Applying the principles of Mendelian randomization (MR) systematically across the genome highlighted 43 effects between genetically predicted proteins derived from the dorsolateral prefrontal cortex and these outcomes. Furthermore, genetic colocalization provided evidence that the same causal variant at 12 of these loci was responsible for variation in both protein and neurological phenotype. This included genes such as DCC, which encodes the netrin-1 receptor and has an important role in the development of the nervous system (p = 4.29 × 10 with neuroticism), as well as SARM1, which has been previously implicated in axonal degeneration (p = 1.76 × 10 with amyotrophic lateral sclerosis). We additionally conducted a phenome-wide MR study for each of these 12 genes to assess potential pleiotropic effects on 700 complex traits and diseases. Our findings suggest that genes such as SNX32, which was initially associated with increased risk of Alzheimer disease, may potentially influence other complex traits in the opposite direction. In contrast, genes such as CTSH (which was also associated with Alzheimer disease) and SARM1 may make worthwhile therapeutic targets because they did not have genetically predicted effects on any of the other phenotypes after correcting for multiple testing.

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