エンドスルファンは、前立腺癌細胞において、PTP4A3を介したTGF-βシグナル伝達経路を介して上皮間葉系移行を誘導する

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Sci. Total Environ..2020 Aug;731:139234. S0048-9697(20)32751-0. doi: 10.1016/j.scitotenv.2020.139234.Epub 2020-05-07.

エンドスルファンは、前立腺癌細胞において、PTP4A3を介したTGF-βシグナル伝達経路を介して上皮間葉系移行を誘導する

Endosulfan triggers epithelial-mesenchymal transition via PTP4A3-mediated TGF-β signaling pathway in prostate cancer cells.

Yue Wang
Yubing Guo
Yumeng Hu
Yeqing Sun
Dan Xu

PMID: 32413665 DOI: 10.1016/j.scitotenv.2020.139234.

抄録

エンドサルファンは、食物連鎖を介して人体に生物濃縮する難分解性有機塩素系殺虫剤であり、公衆衛生への潜在的なリスクを示している。疫学的研究にもかかわらず、エンドサルファンの前立腺における発がん作用の基礎となる分子機構は、まだ十分に解明されていない。本研究では、ヒト前立腺癌PC3およびDU145細胞における上皮間葉転換（EMT）に対するエンドサルファンの影響を調べた。エンドスルファンは、E-カドヘリンの発現抑制、フィブロネクチン、スネイル2、ZEB2、Twist1、ビメンチンの発現誘導を反映して、EMTバイオマーカーの変化を誘導した。また、エンドスルファンにより、プロテインチロシンホスファターゼ4A3（PTP4A3）のmRNAおよびタンパク質レベルでの発現がアップレギュレーションされた。PTP4A3阻害剤はEMTバイオマーカーであるPTP4A3とp-Smad2/Smad2の変化を逆転させたが、エンドスルファン暴露細胞ではCleaved-Notch1とJagged1のアップレギュレーションには影響を与えなかった。エンドスルファンは細胞の遊走と浸潤を促進したが、これらはそれぞれPTP4A3、TGF-βシグナル伝達、Notchシグナル伝達の特異的阻害剤によって救済された。以上の結果から、エンドスルファンは前立腺癌細胞において、PTP4A3を介したTGF-βシグナル伝達経路を介してEMTを誘導し、細胞の遊走と浸潤を促進していることが示唆された。

Endosulfan is a persistent organochlorine pesticide that bioaccumulates in human body through the food chain and thus represents a potential risk to public health. Despite epidemiological studies, the molecular mechanisms underlying the carcinogenic effects of endosulfan in the prostate remain poorly understood. In this study, we investigated the effect of endosulfan on epithelial-mesenchymal transition (EMT) in human prostate cancer PC3 and DU145 cells. Endosulfan induced alterations of EMT biomarkers, reflecting repression of E-cadherin expression and induction of fibronectin, snail2, ZEB2, Twist1 and Vimentin. The expression of Protein-tyrosine Phosphatase 4A3 (PTP4A3) at mRNA and protein levels was upregulated by endosulfan. PTP4A3 inhibitor reversed the changes of EMT biomarkers, PTP4A3 and p-Smad2/Smad2, but did not affect the upregulation of Cleaved-Notch1 and Jagged1 in endosulfan-exposed cells. Endosulfan promoted cell migration and invasion, which were rescued by specific inhibitors for PTP4A3, TGF-β signaling and Notch signaling, respectively. These findings suggest that endosulfan promoted cell migration and invasion with the induction of EMT through PTP4A3-mediated TGF-β signaling pathway in prostate cancer cells.