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クローン病における寛解維持療法としてのアダリムマブの有効性
Adalimumab for maintenance of remission in Crohn's disease.
PMID: 32413933 DOI: 10.1002/14651858.CD012877.pub2.
抄録
背景:
クローン病（CD）に対する従来の治療薬には、抗炎症薬、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイドなどがある。第一選択薬で効果が得られない場合や、第一選択薬で効果が得られない場合は、アダリムマブのような腫瘍壊死因子α（TNF-α）拮抗薬などの生物学的治療が検討されます。CDの再発はQOLに悪影響を及ぼす可能性があるため、寛解を維持することは臨床的に重要な目標です。
BACKGROUND: Conventional medications for Crohn's disease (CD) include anti-inflammatory drugs, immunosuppressants and corticosteroids. If an individual does not respond, or loses response to first-line treatments, then biologic therapies such as tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) antagonists such as adalimumab are considered for treating CD. Maintenance of remission of CD is a clinically important goal, as disease relapse can negatively affect quality of life.
目的:
静止期CD患者における寛解維持に対するアダリムマブの有効性と安全性を評価する。
OBJECTIVES: To assess the efficacy and safety of adalimumab for maintenance of remission in people with quiescent CD.
検索方法:
Cochrane IBD Group Specialized Register、CENTRAL、MEDLINE、Embase、clinicaltrials.govを開始から2019年4月までに検索した。
SEARCH METHODS: We searched the Cochrane IBD Group Specialized Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, and clinicaltrials.gov from inception to April 2019.
選定基準:
アダリムマブとプラセボ、または有効なコンパレータを比較したランダム化比較試験（RCT）を組み入れ対象として検討した。
SELECTION CRITERIA: We considered for inclusion randomized controlled trials (RCTs) comparing adalimumab to placebo or to an active comparator.
データ収集と解析:
我々は、intention-to-treatベースでデータを解析した。二分法転帰についてリスク比（RR）とそれに対応する95％信頼区間（95％CI）を算出した。主要転帰は、臨床的寛解を維持できなかったことであった。我々は臨床寛解をCrohn's Disease Activity Index（CDAI）スコアが150未満であると定義した。副次的転帰は、臨床的寛解の維持不全、内視鏡的寛解、内視鏡的寛解、組織学的寛解、有害事象（AE）とした。Cochrane「Risk of bias」ツールを用いてバイアスを評価しました。GRADEを用いて、主要アウトカムを支持するエビデンスの総合的確実性を評価した。
DATA COLLECTION AND ANALYSIS: We analyzed data on an intention-to-treat basis. We calculated risk ratios (RRs) and corresponding 95% confidence intervals (95% CI) for dichotomous outcomes. The primary outcome was failure to maintain clinical remission. We define clinical remission as a Crohn's Disease Activity Index (CDAI) score of < 150. Secondary outcomes were failure to maintain clinical response, endoscopic remission, endoscopic response, histological remission and adverse events (AEs). We assessed biases using the Cochrane 'Risk of bias' tool. We used GRADE to assess the overall certainty of evidence supporting the primary outcome.
主な結果:
6つのRCT（1158人）を対象とした。4つの試験をバイアスのリスクが低いと評価し、2つの試験をバイアスのリスクが不明瞭と評価した。参加者はすべて中等度から重度のCDで、臨床的寛解期にあるものであった。4件の試験はプラセボ対照であった（1012人）。2つの試験（70名）では、試験登録前に胆嚢切除術を受けた患者さんを対象に、アダリムマブと活性薬（アザチオプリン、メサラミン、6-メルカプトプリン）を比較しました。アダリムマブ投与群とプラセボ投与群の比較 アダリムマブ投与群の59％（252/430例）が52～56週目で寛解を維持できなかったのに対し、プラセボ投与群の86％（217/253例）が寛解を維持できなかった（RR0.70、95％信頼区間0.64～0.77、3試験、683例、確実性の高いエビデンス）。TNF-α拮抗薬による前治療歴のある患者さんでは、アダリムマブ投与群の69％（129/186例）が52～56週目に臨床効果または内視鏡効果を維持できなかったのに対し、プラセボ投与群では93％（108/116例）でした（RR 0.76、95％CI 0.68～0.85、2試験、302例、中等度の信頼性のエビデンス）。アダリムマブ投与群の51％（192/374例）が24～26週目で寛解を維持できなかったのに対し、プラセボ投与群では79％（149/188例）が寛解を維持できなかった（RR 0.66、95％CI 0.52～0.83；2試験、554例、参加者数：中程度の確証度）。また、アダリムマブ投与群の87％（561/643例）がAEを報告したのに対し、プラセボ投与群では85％（315/369例）でした（RR 1.01、95％CI 0.94～1.09；4試験、1012例、参加者数：高確証性エビデンス）。重篤な有害事象は、アダリムマブ投与群で8％（52/643例）、プラセボ投与群で14％（53/369例）に認められた（RR 0.56、95％CI 0.39～0.80、4試験、1012例、確実性の高いエビデンス）。80；4試験、1012名、中程度の確実性のあるエビデンス）、AEによる離脱は、アダリムマブ投与群で7％（45/643名）、プラセボ投与群で13％（48/369名）で報告されました（RR 0.59、95％CI 0.38～0.91；4試験、1012名、中程度の確実性のあるエビデンス）。よく報告されたAEは、CDの増悪、関節痛、鼻咽頭炎、尿路感染症、頭痛、吐き気、倦怠感、腹痛などでした。アダリムマブと能動的比較対照薬との比較 臨床的寛解を維持できなかったと報告された試験はない。1つの試験では、術後維持療法としてアダリムマブ、アザチオプリン、メサラミンのいずれかを投与された胆嚢摘出術参加者を対象に、104週目に臨床効果と内視鏡的寛解を維持できなかったことが報告されています。アダリムマブ投与群の13％（2/16例）が臨床効果を維持できなかったのに対し、アザチオプリン、メサラミン投与群の54％（19/35例）は臨床効果を維持できなかった（RR0.23、95％CI 0.06～0.87、51例）。アダリムマブ投与群の6％（1/16）が内視鏡的寛解を維持できなかったのに対し、アザチオプリンまたはメサラミン投与群の57％（20/35）が内視鏡的寛解を維持できなかった（RR 0.11、95％CI 0.02～0.75；51人；非常に低確度のエビデンス）。胆嚢切除術後の維持療法としてアダリムマブまたは6-メルカプトプリン（6-MP）のいずれかを投与された胆嚢切除患者において、24週間後に内視鏡的効果が維持されなかったことが報告されています。また、アダリムマブ投与群の9％（1/11）が内視鏡的寛解を維持できなかったのに対し、6-MP投与群の50％（4/8）は内視鏡的寛解を維持できなかった（RR0.18、95％CI 0.02～1.33、19名）。
MAIN RESULTS: We included six RCTs (1158 participants). We rated four trials at low risk of bias and two trials at unclear risk of bias. All participants had moderate-to-severe CD that was in clinical remission. Four studies were placebo-controlled (1012 participants). Two studies (70 participants) compared adalimumab to active medication (azathioprine, mesalamine or 6-mercaptopurine) in participants who had an ileocolic resection prior to study enrolment. Adalimumab versus placebo Fifty-nine per cent (252/430) of participants treated with adalimumab failed to maintain clinical remission at 52 to 56 weeks, compared with 86% (217/253) of participants receiving placebo (RR 0.70, 95% CI 0.64 to 0.77; 3 studies, 683 participants; high-certainty evidence). Among those who received prior TNF-α antagonist therapy, 69% (129/186) of adalimumab participants failed to maintain clinical or endoscopic response at 52 to 56 weeks, compared with 93% (108/116) of participants who received placebo (RR 0.76, 95% CI 0.68 to 0.85; 2 studies, 302 participants; moderate-certainty evidence). Fifty-one per cent (192/374) of participants who received adalimumab failed to maintain clinical remission at 24 to 26 weeks, compared with 79% (149/188) of those who received placebo (RR 0.66, 95% CI 0.52 to 0.83; 2 studies, 554 participants; moderate-certainty evidence). Eighty-seven per cent (561/643) of participants who received adalimumab reported an AE compared with 85% (315/369) of participants who received placebo (RR 1.01, 95% CI 0.94 to 1.09; 4 studies, 1012 participants; high-certainty evidence). Serious adverse events were seen in 8% (52/643) of participants who received adalimumab and 14% (53/369) of participants who received placebo (RR 0.56, 95% CI 0.39 to 0.80; 4 studies, 1012 participants; moderate-certainty evidence) and withdrawal due to AEs was reported in 7% (45/643) of adalimumab participants compared to 13% (48/369) of placebo participants (RR 0.59, 95% CI 0.38 to 0.91; 4 studies, 1012 participants; moderate-certainty evidence). Commonly-reported AEs included CD aggravation, arthralgia, nasopharyngitis, urinary tract infections, headache, nausea, fatigue and abdominal pain. Adalimumab versus active comparators No studies reported failure to maintain clinical remission. One study reported on failure to maintain clinical response and endoscopic remission at 104 weeks in ileocolic resection participants who received either adalimumab, azathioprine or mesalamine as post-surgical maintenance therapy. Thirteen per cent (2/16) of adalimumab participants failed to maintain clinical response compared with 54% (19/35) of azathioprine or mesalamine participants (RR 0.23, 95% CI 0.06 to 0.87; 51 participants). Six per cent (1/16) of participants who received adalimumab failed to maintain endoscopic remission, compared with 57% (20/35) of participants who received azathioprine or mesalamine (RR 0.11, 95% CI 0.02 to 0.75; 51 participants; very low-certainty evidence). One study reported on failure to maintain endoscopic response at 24 weeks in ileocolic resection participants who received either adalimumab or 6-mercaptopurine (6-MP) as post-surgical maintenance therapy. Nine per cent (1/11) of adalimumab participants failed to maintain endoscopic remission compared with 50% (4/8) of 6-MP participants (RR 0.18, 95% CI 0.02 to 1.33; 19 participants).
著者の結論:
Adalimumabは、静止期CD患者様の臨床的寛解の維持に有効な治療薬です。また、アダリムマブはTNF-α拮抗薬による治療歴のある患者さんにも有効です。術後におけるアダリムマブの効果は不明である。CDの手術後の治療方針をより明確にするためには、最近CDの手術を受けた患者さんを対象としたさらなる研究が必要とされています。今後の研究では、中等度から重度のCD患者さんの初期治療やその後の生物学的選択に影響を与える要因について、継続的に検討する必要があります。CD患者様に最適な維持療法を決定するためには、adalimumabと他の有効な薬剤との比較研究が必要です。
AUTHORS' CONCLUSIONS: Adalimumab is an effective therapy for maintenance of clinical remission in people with quiescent CD. Adalimumab is also effective in those who have previously been treated with TNF-α antagonists. The effect of adalimumab in the post-surgical setting is uncertain. More research is needed in people with recent bowel surgery for CD to better determine treatment plans following surgery. Future research should continue to explore factors that influence initial and subsequent biologic selection for people with moderate-to-severe CD. Studies comparing adalimumab to other active medications are needed, to help determine the optimal maintenance therapy for CD.
Copyright © 2020 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.