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β-アレスチンに基づくβ-アドレナリン受容体遮断薬カルベジロールは、骨格筋の収縮力を増強する
The β-arrestin-biased β-adrenergic receptor blocker carvedilol enhances skeletal muscle contractility.
PMID: 32414934 PMCID: PMC7275696. DOI: 10.1073/pnas.1920310117.
抄録
加齢、虚弱、筋肉の衰えによる骨格筋力と機能的な運動能力の低下は、大きなアンメット・クリニカル・ニーズをもたらしている。これらの状態は、転倒、骨折、および入院の増加を含む多くの有害な臨床結果と関連しています。β-アドレナリン受容体（βAR）アゴニストであるクレンブテロールは骨格筋の筋力や肥大を増強するが、その臨床的有用性は、Gタンパク質シグナルを介した心筋不整脈などの副作用によって制限されている。我々は最近、クレンブテロールによる収縮力と骨格筋肥大の増加がβ-アレスチン1ノックアウトマウスでは消失したことを報告したが、これは多機能アダプターおよびシグナル伝達タンパク質であるアレスチンがβARアゴニストの骨格筋効果を媒介する上で重要な役割を果たしていることを示唆している。カルベジロールはβARアンタゴニストとして古典的に定義され、慢性収縮期心不全や高血圧の治療に広く使用されており、βARのβ-アレスチン依存性リガンドとして機能し、β-アレスチン依存性シグナル伝達を刺激することが実証されている。本研究では、カルベジロールを投与することで、β-アレスチン依存性の経路を介して骨格筋力が向上するかどうかを検討した。マウスモデルにおいて、他のβ遮断薬ではなく、カルベジロールを慢性的に投与することで、骨格筋の収縮力が増加し、β-アレスチン1によって媒介されることを示した。 興味深いことに、カルベジロールは骨格筋肥大には効果がないにもかかわらず、骨格筋の収縮力を増加させることがわかった。これらの知見は、βARアゴニストによる副作用を回避しつつ、骨格筋の収縮力を刺激するカルベジロールのユニークな臨床的役割の可能性を示唆している。この特徴的なシグナル伝達プロファイルは、サルコペニア、虚弱性、および二次的な筋消耗を治療するための革新的なアプローチを提示する可能性があります。
A decrease in skeletal muscle strength and functional exercise capacity due to aging, frailty, and muscle wasting poses major unmet clinical needs. These conditions are associated with numerous adverse clinical outcomes including falls, fractures, and increased hospitalization. Clenbuterol, a β-adrenergic receptor (βAR) agonist enhances skeletal muscle strength and hypertrophy; however, its clinical utility is limited by side effects such as cardiac arrhythmias mediated by G protein signaling. We recently reported that clenbuterol-induced increases in contractility and skeletal muscle hypertrophy were lost in β-arrestin 1 knockout mice, implying that arrestins, multifunctional adapter and signaling proteins, play a vital role in mediating the skeletal muscle effects of βAR agonists. Carvedilol, classically defined as a βAR antagonist, is widely used for the treatment of chronic systolic heart failure and hypertension, and has been demonstrated to function as a β-arrestin-biased ligand for the βAR, stimulating β-arrestin-dependent but not G protein-dependent signaling. In this study, we investigated whether treatment with carvedilol could enhance skeletal muscle strength via β-arrestin-dependent pathways. In a murine model, we demonstrate chronic treatment with carvedilol, but not other β-blockers, indeed enhances contractile force in skeletal muscle and this is mediated by β-arrestin 1. Interestingly, carvedilol enhanced skeletal muscle contractility despite a lack of effect on skeletal muscle hypertrophy. Our findings suggest a potential unique clinical role of carvedilol to stimulate skeletal muscle contractility while avoiding the adverse effects with βAR agonists. This distinctive signaling profile could present an innovative approach to treating sarcopenia, frailty, and secondary muscle wasting.