低酸素・再酸素化は、ミトコンドリアの透過性遷移孔を開くことで、薬剤誘発細胞毒性を悪化させる。毒性スクリーニングへの応用の可能性

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Toxicol In Vitro.2020 Sep;67:104889. S0887-2333(20)30257-5. doi: 10.1016/j.tiv.2020.104889.Epub 2020-05-14.

低酸素・再酸素化は、ミトコンドリアの透過性遷移孔を開くことで、薬剤誘発細胞毒性を悪化させる。毒性スクリーニングへの応用の可能性

Hypoxia/reoxygenation exacerbates drug-induced cytotoxicity by opening mitochondrial permeability transition pore: Possible application for toxicity screening.

Yugo Ikeyama
Tomoyuki Sato
Akinori Takemura
Shuichi Sekine
Kousei Ito

PMID: 32417306 DOI: 10.1016/j.tiv.2020.104889.

抄録

近年、ミトコンドリア機能障害は薬物誘起性肝障害につながる重要な因子と考えられています。これまでの報告では、ミトコンドリア関連の毒性（呼吸鎖阻害（RCI）や活性酸素種（ROS）誘導を含む）は、糖資源置換や高酸素条件の変更により検出できることが示されている。しかし、このインビトロモデルでは、ミトコンドリア透過性遷移（MPT）誘発毒性は検出されない。また、リポ多糖類を投与したげっ歯類モデルを用いた別の研究では、虚血・再灌流により活性酸素が誘導され、ミトコンドリア透過性転移（MPT）の感受性が鋭敏になり、最終的に薬剤誘発性肝毒性が発現することが示された。この結果を踏まえ、本研究では、肝細胞における薬物によるMPTを評価できるシステムを構築することを目的として、虚血・再灌流を模倣した低酸素・再酸素化（H/R）処理がMPT依存性毒性に及ぼす影響を検討した。ミトコンドリアの活性酸素はガラクトース培養条件でのみH/R処理により増強された。MPT孔開通を誘導するアミオダロン、ベンズブロマロン、フルタミド、トログリタゾンは、H/Rとガラクトースの併用でのみ肝細胞死を誘導した。また、シクロフィリンDを欠失した肝細胞では、この変化は有意に抑制された。結論として、MPTによる細胞毒性は、ミトコンドリア機能とH/Rを活性化することで検出することができる。この細胞ベースのアッセイシステムは、RCIや活性酸素誘導以外にも、薬剤によるMPT誘導細胞毒性を評価することが可能である。

Recently, mitochondrial dysfunction is thought of as an important factor leading to a drug-induced liver injury. Our previous reports show that mitochondria-related toxicity, including respiratory chain inhibition (RCI) and reactive oxygen species (ROS) induction, can be detected by the modification of sugar resource substitution and high oxygen condition. However, this in vitro model does not detect mitochondrial permeability transition (MPT)-induced toxicity. Another study with a lipopolysaccharide-pre-administered rodent model showed that ischemia/reperfusion induced ROS, sensitized the susceptibility of MPT pore opening and, finally developed drug-induced liver toxicity. Based on this result, the present study investigated the effect of hypoxia/reoxygenation (H/R) treatment mimicking the ischemia/reperfusion on MPT-dependent toxicity, aiming to construct a system that can evaluate MPT by drugs in hepatocytes. Mitochondrial ROS were enhanced by H/R treatment only in the galactose culture condition. Amiodarone, benzbromarone, flutamide and troglitazone which induced MPT pore opening led to hepatocyte death only in combination with H/R and galactose. Moreover, this alteration was significantly suppressed in hepatocytes lacking cyclophilin D. In conclusion, MPT-induced cytotoxicity can be detected by activating mitochondrial function and H/R. This cell-based assay system could evaluate MPT induced-cytotoxicity by drugs, besides RCI and ROS induction.