母体の高フルクトース摂取は、(プロ)レニン受容体プロモーター上のヒストンコードを活性化することで高血圧を誘導する

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Biochem. Biophys. Res. Commun..2020 Jun;527(3):596-602. S0006-291X(20)30807-X. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.04.081.Epub 2020-05-16.

母体の高フルクトース摂取は、(プロ)レニン受容体プロモーター上のヒストンコードを活性化することで高血圧を誘導する

Maternal high-fructose intake induces hypertension through activating histone codes on the (pro)renin receptor promoter.

Hyun Min Cho
InKyeom Kim

PMID: 32423811 DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.04.081.

抄録

高フルクトース摂取は、ナトリウム/水素交換体3、Na/K/2Clコトランスポーター2、および腎内レニン-アンジオテンシン系遺伝子の発現を刺激する（プロ）レニン受容体（PRR）の腎内発現を介して高血圧を誘導する。我々は、母体の高果糖摂取がPRRプロモーター上のヒストンコードを活性化することを介して、後続世代の子孫に高血圧を誘導することを仮定しています。マウスのダムは、妊娠中および授乳中に20％果糖溶液を提供され、その後の第1〜4世代の子孫は果糖なしで飼育された。血圧はテールカフ法で測定した。ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、それぞれ定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応およびウエスタンブロッティングを用いて決定した。ヒストン修飾はクロマチン免疫沈降アッセイを用いて評価した。母体の高フルクトース摂取は、第1世代と第2世代の子孫の血圧を対照群と比較して統計的に有意に上昇させた。ナトリウムトランスポーターとPRRの発現レベルは、第一世代から第三世代の子孫の腎臓で増加した。第1世代から第3世代では、PRRプロモーター上のH3AcやH3K4me2などの活性ヒストンコードの濃縮度が増加したが、H3K9me3やH3K27me3などの抑制的ヒストンコードの濃縮度は減少した。また、第1世代と第2世代では、対照群に比べてH3K4のヒストンアセチルトランスフェラーゼやメチルトランスフェラーゼのmRNA発現が増加していた。このことから、母親の高果糖摂取がPRRプロモーター上のヒストンコードを活性化させることで、多世代の子孫に高血圧を誘発することが示唆された。

High-fructose intake induces hypertension via the renal expression of (pro)renin receptor (PRR) that stimulates the expression of sodium/hydrogen exchanger 3, Na/K/2Cl cotransporter 2, and genes of the intrarenal renin-angiotensin system. We hypothesize that maternal high-fructose intake induces hypertension in subsequent generation offspring through activating histone codes on the PRR promoter. Mice dams were offered 20% fructose solution during pregnancy and lactation, while the subsequent 1st to 4th generation offspring were raised without fructose. Blood pressure was measured via tail-cuff method. The mRNA and protein expression were determined using quantitative real-time polymerase chain reaction and western blotting, respectively. Histone modification was evaluated using a chromatin immunoprecipitation assay. Maternal high-fructose intake statistically significantly increased blood pressure in the 1st and 2nd generations of offspring compared to the control group. Expression levels of sodium transporters and PRR were increased in the kidneys of the 1st to 3rd generation offspring. Increased enrichment of active histone codes such as H3Ac and H3K4me2 but decreased enrichment of repressive histone codes such as H3K9me3 and H3K27me3 on the PRR promoter were observed in the 1st to 3rd not the 4th generation. Moreover, there was increased the mRNA expression for histone acetyltransferase and methyl transferases for H3K4 in the 1st and 2nd generation offspring compared to the control group. This study implicates that maternal high-fructose intake induces hypertension in multigenerational offspring through activating histone codes on the PRR promoter.