γ-セクレターゼとその基質の動態

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Semin. Cell Dev. Biol..2020 May;S1084-9521(18)30274-X. doi: 10.1016/j.semcdb.2020.04.008.Epub 2020-05-16.

γ-セクレターゼとその基質の動態

The dynamics of γ-secretase and its substrates.

Manuel Hitzenberger
Alexander Götz
Simon Menig
Barbara Brunschweiger
Martin Zacharias
Christina Scharnagl

PMID: 32423851 DOI: 10.1016/j.semcdb.2020.04.008.

抄録

γ-セクレターゼは、多数のシングルスパン1型膜貫通タンパク質の膜内タンパク質分解の最終段階を触媒する膜内アスパラチルプロテアーゼであり、最も広く研究されている基質は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）とNOTCH受容体である。最も広く研究されている基質は、アミロイドβ前駆体タンパク質（APP）とNOTCH受容体です。γ-セクレターゼが膜内で加水分解を行うための相互作用や構造変化を調べるためには、分子動力学シミュレーションが重要である。ここでは、γ-セクレターゼとその基質の構造的・力学的特徴を、シミュレーションと実験から得られた柔軟性の記述を含めてレビューする。(1)アポ酵素と結合していない基質（APP、NOTCH1、および見かけの非基質インテグリンβ1の例）の構造サンプリング、(2)基質リクルート経路、(3)認識複合体の形成に伴う構造変化、(4)酵素の活性部位との相互作用に伴う開裂部位の展開、(5)エンドプロテオリシス後の基質処理、および(6)γセクレターゼの阻害と変調を扱う。最後に、γ-セクレターゼがどのようにして基質を選択し、処理するかについての理解を深めるための更なる研究を提案する。この知識は、治療用途のために基質を選択的に標的化する能力を向上させるだろう。

γ-Secretase is an intramembrane aspartyl-protease catalyzing the final step in the regulated intramembrane proteolysis of a large number of single-span type-1 transmembrane proteins. The most extensively studied substrates are the amyloid-β precursor protein (APP) and the NOTCH receptors. An important technique for the characterization of interactions and conformational changes enabling γ-secretase to perform hydrolysis within the confines of the membrane are molecular dynamics simulations on different time and length scales. Here, we review structural and dynamical features of γ-secretase and its substrates including flexibility descriptions from simulations and experiments. We address (1) conformational sampling of apo-enzyme and unbound substrates (exemplified for APP, NOTCH1 and the apparent non-substrate integrin β1), (2) substrate recruitment pathways, (3) conformational changes associated with the formation of the recognition complex, (4) cleavage-site unfolding upon interaction with the enzyme's active site, (5) substrate processing after endoproteolysis, and (6) inhibition and modulation of γ-secretase. We conclude with still open questions and suggest further investigations in order to advance our understanding on how γ-secretase selects and processes substrates. This knowledge will improve the ability to better target substrates selectively for therapeutic applications.