ATF3の脱メチル化は、ヒト乳癌における腫瘍抑制因子として作用するARL4Cの転写を促進する

ATF3 Demethylation Promotes the Transcription of ARL4C, Which Acts as a Tumor Suppressor in Human Breast Cancer.

• Liqi Li
• Rong-Mao Sun
• Guo-Qin Jiang

抄録

序論:

乳がんは世界的に女性に多い悪性腫瘍である。本研究では、ヒト乳がんにおける活性化転写因子3（ATF3）とADP-リボシル化因子like4（ARL4）の役割とその関連メカニズムを調べました。

Introduction: Breast cancer is a common malignancy in females worldwide. In this study, we investigated the role of activating transcription factor 3 (ATF3) and ADP-ribosylation factor like-4 (ARL4) in human breast cancer, and the associated mechanisms.

材料と方法:

15のペア乳癌組織において、qRT-PCR、ウェスタンブロッティング、およびIHCを用いてATF3およびATL4Cの発現を測定した。ATF3またはATL4C過剰発現乳癌細胞において、細胞増殖、遊走および浸潤を試験した。ATF3とARL4Cの相関関係を同定するためにTCGAデータベース解析を行った。ATF3のARL4Cプロモーター配列への結合、およびATF3のハイパーメチル化およびデメチル化の影響を評価した。ATF3および/またはARL4Cの発現と予後不良との関係を調べるためにメタアナリシスを行った。

Materials and Methods: We measured ATF3 and ATL4C expressions in 15 paired breast cancer tissues using qRT-PCR, Western blotting and IHC. Cell growth, migration and invasion were tested in ATF3 or ARL4C overexpression breast cancer cells. TCGA database analysis was done to identify the correlation between ATF3 and ARL4C. We evaluated the binding of ATF3 to ARL4C promoter sequences and the effect of hypermethylation and demethylation of ATF3. A meta-analysis was done to investigate the relationship between the expression of ATF3 and/or ARL4C and the poor prognoses.

結果:

その結果、ATF3とARL4Cは乳がん検体においてmRNAとタンパク質の両方のレベルで減少していることが明らかになった。ATF3またはARL4Cの発現を回復させることで、乳癌の腫瘍化が減少し、細胞の増殖、遊走および浸潤が減少したことが明らかになった。ATF3の発現は乳癌検体中のARL4Cと正の相関があり、ATF3はARL4Cのプロモーター配列に結合することが示された。さらに、ATF3の発現はハイパーメチル化によってネガティブに制御され、ATF3の脱メチル化はATF3の発現を刺激し、ARL4Cの転写をさらに促進することが示された。最後に、ATF3および/またはATL4Cの発現レベルが低い乳癌患者は予後が悪いことがメタアナリシスで示された。

Results: Our results showed that ATF3 and ARL4C were decreased in breast cancer specimens at both mRNA and protein levels. Restoration of ATF3 or ARL4C reduced breast cancer tumorigenesis, evidenced by decreased cell growth, migration and invasion. The expression of ATF3 was positively correlated with ARL4C in breast cancer specimens, and ATF3 was shown to bind to the ARL4C promoter sequences. Furthermore, the expression of ATF3 was negatively regulated by hypermethylation, and demethylation of ATF3 stimulated ATF3 expression, which further promoted ARL4C transcription. Finally, a meta-analysis showed that patients with breast cancer with lower expression levels of ATF3 and/or ARL4C had worse prognoses.

結論:

その結果、ATF3/ARL4C 軸は、診断や予後判定のための前向きなバイオマーカーであり、乳がん治療のターゲットになる可能性があることが示唆された。

Conclusion: Our results suggest that the ATF3/ARL4C axis may be a prospective biomarker for diagnosis and determination of prognosis, and a potential target for breast cancer treatment.

© 2020 Li et al.