宿主およびウイルスのスフィンゴミエリンの枯渇はインフルエンザウイルス感染に影響を与える

Depletion of Host and Viral Sphingomyelin Impairs Influenza Virus Infection.

• Amani Audi
• Nadia Soudani
• Ghassan Dbaibo
• Hassan Zaraket

抄録

インフルエンザＡウイルス（ＩＡＶ）は，毎年の流行や周期的なパンデミックを引き起こす主要なヒト呼吸器病原体である．このようなウイルスの病原性やウイルスのライフサイクルに関わる宿主因子を完全に理解することは、新しい治療法を開発する上で非常に重要であると考えられています。スフィンゴミエリン（SM）は、最も豊富な膜スフィンゴ脂質です。スフィンゴミエリンはコレステロールと優先的に結合し、脂質ラフトと呼ばれる異なるドメインを形成しています。酸性スフィンゴミエリン酵素（ASMase）を含むスフィンゴミエリン酵素は、膜スフィンゴミエリンの加水分解を触媒し、その結果、脂質ラフトをセラミドを豊富に含む膜プラットフォームへと変化させる。本研究では、膜SMの加水分解がIAVの増殖に及ぼす影響を調べた。外因性細菌SMase（bSMase）による細胞膜SMの枯渇はウイルス感染を阻害し、ウイルスの侵入を減少させたが、外因性SMは感染を促進させた。さらに、ウイルスエンベロープSMの枯渇はウイルスの感染性を低下させ、ウイルスの付着と内部化を阻害した。しかし、デシプラミンによるASMaseの阻害はIAV感染に影響を与えなかった。また、ASMaseを欠損したニーマンピック病A型（NPA）細胞では、ウイルスの複製は阻害されなかった。また、A549細胞におけるIAV感染は、感染後6時間以降のASMase活性の抑制と関連していた。これらのデータから、効率的なIAV感染には、無傷のSMが必要であることが明らかになった。このことから、SMの代謝はインフルエンザウイルス感染症に対する治療介入のターゲットとなりうる。

Influenza A virus (IAV) is a major human respiratory pathogen causing annual epidemics as well as periodic pandemics. A complete understanding of the virus pathogenesis and host factors involved in the viral lifecycle is crucial for developing novel therapeutic approaches. Sphingomyelin (SM) is the most abundant membrane sphingolipid. It preferentially associates with cholesterol to form distinct domains named lipid rafts. Sphingomyelinases, including acid sphingomyelinase (ASMase), catalyzes the hydrolysis of membrane SM and consequently transform lipid rafts into ceramide-enriched membrane platforms. In this study, we investigated the effect of SM hydrolysis on IAV propagation. Depleting plasma membrane SM by exogenous bacterial SMase (bSMase) impaired virus infection and reduced virus entry, whereas exogenous SM enhanced infection. Moreover, the depletion of virus envelope SM also reduced virus infectivity and impaired its attachment and internalization. Nonetheless, inhibition of ASMase by desipramine did not affect IAV infection. Similarly, virus replication was not impaired in Niemann-Pick disease type A (NPA) cells, which lack functional ASMase. IAV infection in A549 cells was associated with suppression of ASMase activity starting at 6 h post-infection. Our data reveals that intact cellular and viral envelope SM is required for efficient IAV infection. Therefore, SM metabolism can be a potential target for therapeutic intervention against influenza virus infection.

Copyright © 2020 Audi, Soudani, Dbaibo and Zaraket.