DHPSとDHFR酵素のデュアルインヒビターとしての新シリーズ-スルホンアミド2-ピリドンの設計、合成、抗菌性評価

Design, Synthesis, and Antimicrobial Evaluation of a New Series of -Sulfonamide 2-Pyridones as Dual Inhibitors of DHPS and DHFR Enzymes.

• Rasha A Azzam
• Rasha E Elsayed
• Galal H Elgemeie

抄録

スルホンアミド系薬剤とトリメトプリム（TMP）系薬剤は，通常，ジヒドロプテロエート合成酵素（DHPS）とジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）の作用をそれぞれ阻害するために使用されているが，スルホンアミド系薬剤は，DHPSとDHFRの阻害作用を1分子に結合させた新規な-スルホンアミド2-ピリドン誘導体を合成し，その抗菌活性を評価した。本研究では，DHPSとDHFRの阻害活性を1分子に結合させた新規な-スルホンアミド-2-ピリドン誘導体を合成し，その抗菌活性と両酵素の作用を同時に阻害できるかどうかを評価した。合成は新規なベンゾチアゾルスルホニルヒドラジドとケテンジチオアセタール誘導体との反応により行い、得られた化合物の構造をスペクトル法および元素法により確認した。また、これらの化合物は、MTTアッセイを用いて、HFB4ヒト皮膚線維芽細胞株に対する細胞毒性を調べた。DHPSおよびDHFR酵素に対する本化合物の酵素アッセイ試験の結果，本化合物は両酵素に対して最も強力な阻害剤であり，IC値はそれぞれ2.76および0.20μg/mLであった。ドッキング試験により、本化合物はDHPSの-アミノ安息香酸とプテリン結合ポケット、およびDHFRのプテリン結合ポケットの両方を占有していることが明らかになった。これらの結果から、本化合物は最も強力なDHPS/DHFRデュアル阻害剤であることが確認された。

Sulfonamides and trimethoprim (TMP) drugs are normally used to inhibit the action of dihydropteroate synthase (DHPS) and dihydrofolate reductase (DHFR) enzymes, respectively. In this work, a new series of -sulfonamide 2-pyridone derivatives that combine the inhibitory activities of DHPS and DHFR into one molecule were synthesized and evaluated for its antimicrobial activity and the ability to inhibit the action of both enzymes simultaneously. The synthesis was carried out via the reaction of novel benzothiazol sulfonylhydrazide with ketene dithioacetal derivatives, and the structures of the resultant compounds were confirmed using spectral and elemental techniques. Among the synthesized compounds, five compounds , , , , and were found to possess significant antimicrobial activities against tested bacterial and fungi strains. The compounds were also examined for their cytotoxicity on HFB4 human dermal fibroblast cell line using MTT assay. The enzyme assay study of these compounds against DHPS and DHFR enzymes showed that compound was the most potent inhibitor against both enzymes with IC values of 2.76 and 0.20 μg/mL, respectively. Docking studies showed that this compound has occupied both the -aminobenzoic acid and pterin binding pockets of DHPS as well as the pterin binding pocket of DHFR. The results of these investigations confirmed that compound is the most potent dual DHPS/DHFR inhibitor.

Copyright © 2020 American Chemical Society.