トリプルネガティブ乳癌の特異的標的化および局所治療のための標的治療薬としての LHRH 抱合薬

LHRH-Conjugated Drugs as Targeted Therapeutic Agents for the Specific Targeting and Localized Treatment of Triple Negative Breast Cancer.

• J D Obayemi
• A A Salifu
• S C Eluu
• V O Uzonwanne
• S M Jusu
• C C Nwazojie
• C E Onyekanne
• O Ojelabi
• L Payne
• C M Moore
• J A King
• W O Soboyejo

抄録

癌治療のためのバルク化学療法や薬物放出戦略は、特異性の欠如や高濃度の薬物濃度と関連しており、しばしば毒性のある副作用をもたらすことがある。本研究は、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）の特異的標的化および治療のための黄体化ホルモン放出ホルモン（LHRH）に結合した抗がん剤（プロジゴシンまたはパクリタキセル）の実験的研究の結果を示すものである。4 週齢の運動性雌ヌードマウス（皮下にトリプルネガティブ乳房腫瘍を誘発）に LHRH 共役薬（LHRH-prodigiosin または LHRH-paclitaxel）を投与したところ、in vivo 毒性試験および ex vivo 病理組織学的試験で明らかになったように、細胞毒性を伴わずに、初期、中期、後期の各段階で腫瘍を特異的に標的化、除去、または縮小することが判明した。その結果、過剰発現した LHRH 受容体が乳がん細胞/腫瘍の結合部位として機能し、LHRH 抱合剤が in vitro および in vivo 実験で乳がん細胞/腫瘍の増殖を抑制したことが示されました。この阻害は、プロジゴシン（PGS）およびパクリタキセル（PTX）上のLHRH分子認識ユニットと、乳がん細胞および腫瘍上の過剰発現したLHRH受容体との間のそれぞれの接着性相互作用に起因していることが示唆された。この結果の意味合いについては、TNBCの特異的標的化および治療のためのリガンド共役系薬剤の開発に向けて議論されている。

Bulk chemotherapy and drug release strategies for cancer treatment have been associated with lack of specificity and high drug concentrations that often result in toxic side effects. This work presents the results of an experimental study of cancer drugs (prodigiosin or paclitaxel) conjugated to Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) for the specific targeting and treatment of triple negative breast cancer (TNBC). Injections of LHRH-conjugated drugs (LHRH-prodigiosin or LHRH-paclitaxel) into groups of 4-week-old athymic female nude mice (induced with subcutaneous triple negative xenograft breast tumors) were found to specifically target, eliminate or shrink tumors at early, mid and late stages without any apparent cytotoxicity, as revealed by in vivo toxicity and ex vivo histopathological tests. Our results show that overexpressed LHRH receptors serve as binding sites on the breast cancer cells/tumor and the LHRH-conjugated drugs inhibited the growth of breast cells/tumor in in vitro and in vivo experiments. The inhibitions are attributed to the respective adhesive interactions between LHRH molecular recognition units on the prodigiosin (PGS) and paclitaxel (PTX) drugs and overexpressed LHRH receptors on the breast cancer cells and tumors. The implications of the results are discussed for the development of ligand-conjugated drugs for the specific targeting and treatment of TNBC.