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抗PfGARPは寄生虫のプログラム細胞死を活性化し、重症マラリアを軽減します
Anti-PfGARP activates programmed cell death of parasites and reduces severe malaria.
PMID: 32427965 DOI: 10.1038/s41586-020-2220-1.
抄録
マラリア原虫によって引き起こされるマラリアは、小児の死亡原因の主要な単剤であり続けていますが、効果的なワクチンの約束はまだ果たされていません。ここでは、これまでに報告されている差動スクリーニング法を用いて、血液段階のP.falciparum寄生虫のプロテオームを解析し、P.falciparumグルタミン酸リッチタンパク質（PfGARP）を、P.falciparumによって引き起こされるマラリアに対して比較的抵抗性のあるが、感受性のある子供の血漿中の抗体によって認識される寄生虫抗原として同定した。PfGARPは80kDaの寄生虫抗原であり、初期から後期のトロポゾイト期の寄生虫に感染した赤血球の顔面に発現している。我々は、PfGARPに対する抗体がトロポゾサイトに感染した赤血球を培養中に死滅させること、およびP.falciparumへの挑戦から部分的にP.falciparumを保護するためにPfGARPを非ヒト霊長類にワクチン接種することを実証した。さらに、我々の縦断的コホート研究では、自然発生の抗PfGARP抗体を持つ個体と比較して、抗PfGARP抗体を持たないタンザニアの子供は重症マラリアのリスクが2.5倍高く、抗PfGARP抗体を持たないケニアの青年と成人は寄生虫の密度が2倍高くなることが示された。トロフォゾサイトに感染した赤血球を殺すことで、PfGARPは肝細胞への寄生虫の侵入や赤血球からの侵入・脱出を標的とした他のワクチンとの相乗効果が期待できます。
Malaria caused by Plasmodium falciparum remains the leading single-agent cause of mortality in children, yet the promise of an effective vaccine has not been fulfilled. Here, using our previously described differential screening method to analyse the proteome of blood-stage P. falciparum parasites, we identify P. falciparum glutamic-acid-rich protein (PfGARP) as a parasite antigen that is recognized by antibodies in the plasma of children who are relatively resistant-but not those who are susceptible-to malaria caused by P. falciparum. PfGARP is a parasite antigen of 80 kDa that is expressed on the exofacial surface of erythrocytes infected by early-to-late-trophozoite-stage parasites. We demonstrate that antibodies against PfGARP kill trophozoite-infected erythrocytes in culture by inducing programmed cell death in the parasites, and that vaccinating non-human primates with PfGARP partially protects against a challenge with P. falciparum. Furthermore, our longitudinal cohort studies showed that, compared to individuals who had naturally occurring anti-PfGARP antibodies, Tanzanian children without anti-PfGARP antibodies had a 2.5-fold-higher risk of severe malaria and Kenyan adolescents and adults without these antibodies had a twofold-higher parasite density. By killing trophozoite-infected erythrocytes, PfGARP could synergize with other vaccines that target parasite invasion of hepatocytes or the invasion of and egress from erythrocytes.