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糖尿病創傷治癒におけるリンパ球の欠乏はマクロファージの分極と血管新生を損なう
Lack of lymphocytes impairs macrophage polarization and angiogenesis in diabetic wound healing.
PMID: 32428597 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117813.
抄録
エーアイエムズ:
本研究では、Balb/c組換え活性化遺伝子（Rag）-2とインターロイキン2受容体γ（IL-2Rγ）ダブルノックアウト（KO）マウス（RAG2 IL-2Rγ）を用いて、糖尿病マウスと非糖尿病マウスを用いて、創傷治癒におけるリンパ球の影響とその根底にあるメカニズムを調べることを目的とした。
AIMS: This study aimed to investigate the effect of lymphocytes in wound healing and the underlying mechanisms, in diabetic and non-diabetic mice, using Balb/c recombination activating gene (Rag)-2 and interleukin 2 receptor gamma (IL-2Rγ) double knockout (KO) (RAG2 IL-2Rγ) mice.
主な方法:
創傷のin vivo治癒は、対照マウスとSTZ誘発糖尿病マウス、KOマウスとWTマウスの両方で実施した。炎症と活性酸素産生を免疫蛍光顕微鏡分析で評価し、抗酸化酵素と血管新生を定量PCRと免疫蛍光顕微鏡分析で評価し、創傷部のアセテートトレーシング測定で創傷閉鎖動態の進展を評価した。
MAIN METHODS: Wound healing in vivo was performed in control and STZ-induced diabetic mice, in both KO and WT mice. Inflammation and ROS production were evaluated by immunofluorescence microscopy analysis, antioxidant enzymes and angiogenesis were evaluated by quantitative PCR and immunofluorescence microscopy analysis, and wound closure kinetics evolution was evaluated by measurement of acetate tracing of the wound area.
重要な結果:
KOマウスでは、M1/M2マクロファージ比と基底活性酸素レベルが有意に増加し、抗酸化防御と血管新生が有意に減少する一方で、創傷閉鎖が有意に遅延した。さらに、糖尿病状態で期待されるマトリックスメタロペプチダーゼ（MMP）-9タンパク質レベルの増加はKOマウスでは観察されず、糖尿病性創傷で観察されるMMP-9の増加につながるメカニズムの一部はリンパ球依存性であることが示唆された。
KEY FINDINGS: Wound closure was significantly delayed in KO mice, where the M1/M2 macrophage ratio and basal ROS levels were significantly increased, while antioxidant defenses and angiogenesis were significantly decreased. Moreover, the expected increase in matrix metallopeptidase (MMP)-9 protein levels in diabetic conditions was not observed in KO mice, suggesting that the mechanisms leading to the increase in MMP-9 observed in diabetic wounds may in part be lymphocyte-dependent.
意義:
我々の結果は、リンパ球の欠乏が糖尿病とは無関係に創傷治癒を阻害することを示している。また、糖尿病を発症していないマウスでも、リンパ球の欠損は、糖尿病条件下での創傷で観察される表現型を模倣している。さらに、糖尿病とリンパ球の欠乏の組み合わせは、創傷治癒条件をさらに悪化させることから、これらのKOマウスで自然調節機能が失われると、過剰なM1分極、血管新生不良、創傷治癒不良が悪化することが示唆された。
SIGNIFICANCE: Our results indicate that lack of lymphocytes compromises wound healing independent of diabetes. The lack of these cells, even in non-diabetic mice, mimics the phenotype observed in wounds under diabetic conditions. Moreover, the combination of diabetes and the lack of lymphocytes, further impair the wound healing conditions, indicating that when the innate regulatory function is lost in these KO mice, excessive M1 polarization, poor angiogenesis and impaired wound healing are worsen.
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