硫酸インドキシルの濃度と時間は、アリール炭化水素受容体を介してNFATc1を制御し、破骨細胞形成に影響を与えることを明らかにした

Concentration and Duration of Indoxyl Sulfate Exposure Affects Osteoclastogenesis by Regulating NFATc1 via Aryl Hydrocarbon Receptor.

• Wen-Chih Liu
• Jia-Fwu Shyu
• Paik Seong Lim
• Te-Chao Fang
• Chien-Lin Lu
• Cai-Mei Zheng
• Yi-Chou Hou
• Chia-Chao Wu
• Yuh-Feng Lin
• Kuo-Cheng Lu

抄録

硫酸インドキシル（IS）は慢性腎臓病（CKD）に特異的な腎性骨異栄養症の代謝物であり、破骨細胞形成を促進する転写因子である活性化T細胞の核内因子である細胞質1（NFATc1）に影響を与えるが、ISによるNFATc1の制御機構は不明である。しかし、ISによるNFATc1の制御機構は未だ不明である。ISは内因性のAhRアゴニストであることから、アリール炭化水素受容体（AhR）が破骨細胞形成に重要な役割を果たしていることは興味深い。本研究では、Raw 264.7 細胞における IS 濃度と破骨細胞分化との関係を調べ、異なる IS 濃度が AhR シグナルを介して NFATc1 発現に及ぼす影響を調べた。その結果、破骨細胞の分化とNFATc1は、用量依存的にも時間依存的にも、AhRシグナルを介してISの影響を受けていることが示唆された。破骨細胞の分化は、短期間の低用量のIS照射で増加し、長期間の高用量のIS照射で減少する。破骨細胞の分化を促進するAhRの役割は、ISレベルの違いによって、リガンド活性化転写因子からE3ユビキチンリガーゼへと変化する。その結果、AhRの核内トランスロケータが、IS処理下でのAhRのこれら二重の機能の調節に重要な役割を果たしている可能性があることを発見した。以上のことから、IS/AhR/NFATc1シグナル伝達軸が破骨細胞形成に重要な役割を果たしていることが明らかになり、CKD患者の骨ターンオーバーの病態や異常にAhRが関与している可能性が示唆された。

Indoxyl sulfate (IS) is a chronic kidney disease (CKD)-specific renal osteodystrophy metabolite that affects the nuclear factor of activated T-cells, cytoplasmic 1 (NFATc1), a transcription factor promoting osteoclastogenesis. However, the mechanisms underlying the regulation of NFATc1 by IS remain unknown. It is intriguing that the Aryl hydrocarbon receptor (AhR) plays a key role in osteoclastogenesis, since IS is an endogenous AhR agonist. This study investigates the relationship between IS concentration and osteoclast differentiation in Raw 264.7 cells, and examines the effects of different IS concentrations on NFATc1 expression through AhR signaling. Our data suggest that both osteoclastogenesis and NFATc1 are affected by IS through AhR signaling in both dose- and time-dependent manners. Osteoclast differentiation increases with short-term, low-dose IS exposure and decreases with long-term, high-dose IS exposure. Different IS levels switch the role of AhR from that of a ligand-activated transcription factor to that of an E3 ubiquitin ligase. We found that the AhR nuclear translocator may play an important role in the regulation of these dual functions of AhR under IS treatment. Altogether, this study demonstrates that the IS/AhR/NFATc1 signaling axis plays a critical role in osteoclastogenesis, indicating a potential role of AhR in the pathology and abnormality of bone turnover in CKD patients.