卵巣癌幹細胞の代謝可塑性

Metabolic Plasticity in Ovarian Cancer Stem Cells.

• Alia Ghoneum
• Daniela Gonzalez
• Ammar Yasser Abdulfattah
• Neveen Said

抄録

卵巣がんは女性に5番目に多いがんであり、ほとんどの患者が後期に診断されるため、依然として最も致死的な婦人科系悪性腫瘍であることに変わりはない。初期の治療効果にもかかわらず、化学療法抵抗性疾患の再発が一般的である。いくつかの代謝経路やシグナル伝達経路に適応するユニークな能力を持つがん幹細胞（CSC）が残存していることは、新規の標的治療法を開発する上で大きな課題となっている。本研究の目的は、高悪性度漿液性卵巣癌（HGSOC）に関与するエネルギー生成代謝経路の受容体、輸送体、酵素の転写物と相関関係にある仮説的卵巣癌幹細胞（OCSC）マーカーの転写物を調査することである。我々は、The Cancer Genome Atlas（TCGA）、Gene Expression Omnibus（GEO）、Cancer Cell Line Encyclopedia（CCLE）からダウンロードしたデータを用いて相関解析を行った。OCSCマーカー、特にCD44の転写物と解糖マーカーとの間には正の相関が見られた。TCGAデータセットは、 , , , , , , , , , , , , とトリカルボン酸サイクル（TCA）酵素と正の有意な相関があることを明らかにした。OVCAR3-OCSCs（確立された上皮性卵巣癌細胞株由来の癌幹細胞）は、主に複合体I, III, IV, Vに電子輸送鎖（ETC）の濃縮を示し、酸化的リン酸化（OXPHOS）表現型への依存性をさらに支持した。OVCAR3-OCSCsはまた、脂質代謝酵素との正の相関を示す、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。OCSC の代謝プログラムに関する知識のギャップを埋めるだけでなく、休眠状態にある、抵抗性のある、CSC の代謝可塑性を標的とした新たな戦略を設計するためにも、患者検体のデータモデルシステムとの適切な統合と検証が必要とされている。

Ovarian Cancer is the fifth most common cancer in females and remains the most lethal gynecological malignancy as most patients are diagnosed at late stages of the disease. Despite initial responses to therapy, recurrence of chemo-resistant disease is common. The presence of residual cancer stem cells (CSCs) with the unique ability to adapt to several metabolic and signaling pathways represents a major challenge in developing novel targeted therapies. The objective of this study is to investigate the transcripts of putative ovarian cancer stem cell (OCSC) markers in correlation with transcripts of receptors, transporters, and enzymes of the energy generating metabolic pathways involved in high grade serous ovarian cancer (HGSOC). We conducted correlative analysis in data downloaded from The Cancer Genome Atlas (TCGA), studies of experimental OCSCs and their parental lines from Gene Expression Omnibus (GEO), and Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE). We found positive correlations between the transcripts of OCSC markers, specifically CD44, and glycolytic markers. TCGA datasets revealed that , , , , and , positively and significantly correlated with tricarboxylic acid cycle (TCA) enzymes. OVCAR3-OCSCs (cancer stem cells derived from a well-established epithelial ovarian cancer cell line) exhibited enrichment of the electron transport chain (ETC) mainly in complexes I, III, IV, and V, further supporting reliance on the oxidative phosphorylation (OXPHOS) phenotype. OVCAR3-OCSCs also exhibited significant increase in , , , and , with , , and exhibiting positive correlations with lipid metabolic enzymes. TCGA data show positive correlations between OCSC markers and glutamine metabolism enzymes, whereas in OCSC experimental models of , , and CCLE, the number of positive and negative correlations observed was significantly lower and was different between model systems. Appropriate integration and validation of data model systems with those in patients' specimens is needed not only to bridge our knowledge gap of metabolic programing of OCSCs, but also in designing novel strategies to target the metabolic plasticity of dormant, resistant, and CSCs.