外因性メラトニンの投与は、高脂肪食を与えられたマウスの腸内細菌叢の日周リズムを改善します

Administration of Exogenous Melatonin Improves the Diurnal Rhythms of the Gut Microbiota in Mice Fed a High-Fat Diet.

• Jie Yin
• Yuying Li
• Hui Han
• Jie Ma
• Gang Liu
• Xin Wu
• Xingguo Huang
• Rejun Fang
• Kenkichi Baba
• Peng Bin
• Guoqiang Zhu
• Wenkai Ren
• Bie Tan
• Gianluca Tosini
• Xi He
• Tiejun Li
• Yulong Yin

抄録

概日性ホルモンであるメラトニンは、腸内細菌叢を再プログラムすることにより、宿主の脂質代謝を改善することが報告されているが、外因性メラトニンの投与が高脂肪食（HFD）マウスの日周変動に及ぼす影響は不明である。しかし、高脂肪食（HFD）を与えたマウスの腸内細菌叢の日内変動に外因性メラトニンを投与した場合の効果は不明である。ここでは、高脂肪食（HFD）を2週間与えたマウスを対象に、メラトニンの抗肥満効果をさらに確認した。サンプルは24時間の期間内に4時間ごとに採取し、クロック遺伝子発現の日周リズム（ , , , , および）と血清脂質指数は日周時間とともに変化した。特筆すべきは、トリグリセリド（TG）は、メラトニン処理したマウスではなく、HFDを与えられたマウスのコントロールで顕著なリズムを示した。これらのパラメータのリズム性は、対照群とメラトニン処理したHFD-飼育マウスの間でHFD群のそれと比較して類似しており、HFD-飼育マウスの宿主代謝の日周時計におけるメラトニンによる改善を示唆していた。また、16S rRNA遺伝子の配列決定は、ほとんどの微生物が毎日のリズム性を示し、その傾向は異なるグループと異なる時点で異なっていたことを示した。また、HFD 飼育マウスにおけるメラトニンの作用機序を示唆する可能性のあるサーカディアンクロック遺伝子や血清脂質指数と相関するいくつかの特定の微生物を同定した。また、日中または夜間のメラトニン暴露の効果を比較したが、有意差はないが、HFD誘発脂質代謝異常への応答に気づいた。興味深いことに、HFDの給餌に微生物移植マウスの応答はまた、異なる移植時間（8:00と16:00）で、異なる微生物ドナーと変化した。外因性メラトニンの投与は、HFDを与えられたマウスのいくつかの特定の腸内細菌叢の組成と日中リズム性を改善しながら、要約すると、概日時計遺伝子、血清脂質指数の発現における毎日の振動、および腸内細菌叢は、HFDの短期的な給餌によって駆動されるように見えた。腸内細菌叢は、強く高脂肪食によって形成され、肥満のヒトと動物は、低腸内細菌の多様性と損なわれた腸内細菌叢の組成物によって特徴付けられる。哺乳類の腸内メタゲノムに関する包括的なデータは、腸内細菌叢が概日リズムを示すことを示しており、これは高脂肪食によって乱される。一方、メラトニンは天然のユビキタス分子であり、概日時計と脂質代謝を調節する複数のメカニズムを示しているが、肥満動物における腸内微生物の構造と機能の日中パターンの調節におけるメラトニンの役割はまだ明らかにされていない。この研究では、メラトニン-腸内細菌の概日リズムの複雑な絵を定義し、肥満の介入のための洞察を提供する可能性があります。

Melatonin, a circadian hormone, has been reported to improve host lipid metabolism by reprogramming the gut microbiota, which also exhibits rhythmicity in a light/dark cycle. However, the effect of the administration of exogenous melatonin on the diurnal variation in the gut microbiota in mice fed a high-fat diet (HFD) is unclear. Here, we further confirmed the antiobesogenic effect of melatonin on mice fed an HFD for 2 weeks. Samples were collected every 4 h within a 24-h period, and diurnal rhythms of clock gene expression (, , , , and ) and serum lipid indexes varied with diurnal time. Notably, and triglycerides (TG) showed a marked rhythm in the control in melatonin-treated mice but not in the HFD-fed mice. The rhythmicity of these parameters was similar between the control and melatonin-treated HFD-fed mice compared with that in the HFD group, indicating an improvement caused by melatonin in the diurnal clock of host metabolism in HFD-fed mice. Moreover, 16S rRNA gene sequencing showed that most microbes exhibited daily rhythmicity, and the trends were different for different groups and at different time points. We also identified several specific microbes that correlated with the circadian clock genes and serum lipid indexes, which might indicate the potential mechanism of action of melatonin in HFD-fed mice. In addition, effects of melatonin exposure during daytime or nighttime were compared, but a nonsignificant difference was noticed in response to HFD-induced lipid dysmetabolism. Interestingly, the responses of microbiota-transplanted mice to HFD feeding also varied at different transplantation times (8:00 and 16:00) and with different microbiota donors. In summary, the daily oscillations in the expression of circadian clock genes, serum lipid indexes, and the gut microbiota appeared to be driven by short-term feeding of an HFD, while administration of exogenous melatonin improved the composition and diurnal rhythmicity of some specific gut microbiota in HFD-fed mice. The gut microbiota is strongly shaped by a high-fat diet, and obese humans and animals are characterized by low gut microbial diversity and impaired gut microbiota compositions. Comprehensive data on mammalian gut metagenomes shows gut microbiota exhibit circadian rhythms, which is disturbed by a high-fat diet. On the other hand, melatonin is a natural and ubiquitous molecule showing multiple mechanisms of regulating the circadian clock and lipid metabolism, while the role of melatonin in the regulation of the diurnal patterns of gut microbial structure and function in obese animals is not yet known. This study delineates an intricate picture of melatonin-gut microbiota circadian rhythms and may provide insight for obesity intervention.

Copyright © 2020 Yin et al.