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ジアシルグリセロールO-アシル転移酵素1
Structure and mechanism of human diacylglycerol O-acyltransferase 1.
PMID: 32433610 PMCID: PMC7255049. DOI: 10.1038/s41586-020-2280-2.
抄録
ジアシルグリセロールO-アシル転移酵素1（DGAT1）は、トリアシルグリセリドを合成する酵素であり、ヒトの食餌性脂肪吸収や脂肪貯蔵に必要な酵素である。DGAT1は、膜結合型O-アシル転移酵素（MBOAT）スーパーファミリーに属し、そのメンバーは生命のあらゆる王国に存在し、脂質やタンパク質のアシル化に関与しています。ヒトDGAT1とMBOATファミリーの他の哺乳類メンバーがどのように基質を認識し、その反応を触媒するのかは不明である。また、三次元構造が不明であることから、治療目的でのDGAT1の合理的な標的化は困難である。ここでは、ヒトDGAT1とオレオイル-CoA基質との複合体の低温電子顕微鏡構造を紹介する。各DGAT1プロトマーは9つの膜貫通らせんを持ち、そのうちの8つのらせんは保存された構造的な折り目を形成しており、我々はこの折り目をMBOAT折り目と呼んでいる。DGAT1のMBOATフォールドは、高度に保存された触媒残基を囲む膜の中空チャンバーを形成しています。中空のチャンバーには、2つの基質である脂肪アシル-CoAとジアシルグリセロールのそれぞれのための別々の入り口があります。DGAT1はホモ二量体またはホモ四量体のいずれかとして存在することができ、2つの形態は類似の酵素活性を持っています。DGAT1のNterminusは隣接するプロトマーと相互作用しており、この相互作用が酵素活性に必要とされている。
Diacylglycerol O-acyltransferase 1 (DGAT1) synthesizes triacylglycerides and is required for dietary fat absorption and fat storage in humans. DGAT1 belongs to the membrane-bound O-acyltransferase (MBOAT) superfamily, members of which are found in all kingdoms of life and are involved in the acylation of lipids and proteins. How human DGAT1 and other mammalian members of the MBOAT family recognize their substrates and catalyse their reactions is unknown. The absence of three-dimensional structures also hampers rational targeting of DGAT1 for therapeutic purposes. Here we present the cryo-electron microscopy structure of human DGAT1 in complex with an oleoyl-CoA substrate. Each DGAT1 protomer has nine transmembrane helices, eight of which form a conserved structural fold that we name the MBOAT fold. The MBOAT fold in DGAT1 forms a hollow chamber in the membrane that encloses highly conserved catalytic residues. The chamber has separate entrances for each of the two substrates, fatty acyl-CoA and diacylglycerol. DGAT1 can exist as either a homodimer or a homotetramer and the two forms have similar enzymatic activity. The N terminus of DGAT1 interacts with the neighbouring protomer and these interactions are required for enzymatic activity.