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気管支肺異形成を模倣した新規マウスモデルにおける自然免疫応答の特徴付け
Characterization of the innate immune response in a novel murine model mimicking bronchopulmonary dysplasia.
PMID: 32434214 DOI: 10.1038/s41390-020-0967-6.
抄録
背景:
未熟児の最も一般的な合併症である気管支肺形成不全（BPD）は、酸素および炎症を含む肺の発達を損なう様々な要因から生じる。新生児のげっ歯類でこの疾患を模倣するために高酸素が使用されてきた。全身性の炎症を誘導するための第二のヒットの使用は、BPDの炎症性の側面をより良く模倣するための追加の戦略として提案されている。ここでは、自然免疫応答の詳細な特徴付けを行った新規の2ヒット（2HIT）BPDモデルを報告し、免疫調節成分を用いた治療法の機構論的研究を可能にする。
BACKGROUND: Bronchopulmonary dysplasia (BPD), the most common complication of prematurity, arises from various factors that compromise lung development, including oxygen and inflammation. Hyperoxia has been used to mimic the disease in newborn rodents. The use of a second hit to induce systemic inflammation has been suggested as an added strategy to better mimic the inflammatory aspect of BPD. Here we report a novel 2 hit (2HIT) BPD model with in-depth characterization of the innate immune response, enabling mechanistic studies of therapies with an immunomodulatory component.
方法:
C57BL/6Nマウスを生後1日目(P)からP7まで85%Oに曝露し、生後(P3)大腸菌LPSを投与した。様々なタイムポイントで、肺および全身レベルでの免疫活性化を、蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）、および遺伝子およびタンパク質発現によって分析した。
METHODS: C57BL/6N mice were exposed to 85% O from postnatal day (P)1 to P7, and received postnatally (P3) Escherichia coli LPS. At various timepoints, immune activation in the lung and at the systemic level was analyzed by fluorescence-activated cell sorting (FACS), and gene and protein expressions.
結果:
2HITマウスは肺胞の減少、肺コンプライアンスの増加、右心室肥大を示した。一過性の炎症性サイトカイン反応が局所的および全身的に観察された。肺では2型抗炎症性サイトカインの発現が減少し、成熟した肺胞マクロファージの数も減少した。同時に、Siglec-F中間マクロファージ集団が出現した。
RESULTS: 2HIT mice showed fewer alveoli, increased lung compliance, and right ventricular hypertrophy. A transient proinflammatory cytokine response was observed locally and systemically. Type 2 anti-inflammatory cytokine expression was decreased in the lung together with the number of mature alveolar macrophages. Simultaneously, a Siglec-F intermediate macrophage population emerged.
結論:
本研究では、2HITモデルの長期解析を行い、肺における2型サイトカイン環境の障害と肺胞マクロファージプロファイルの変化を示唆した。
CONCLUSION: This study provides long-term analysis of the 2HIT model, suggesting impairment of type 2 cytokine environment and altered alveolar macrophage profile in the lung.
インパクト:
これにより、免疫調節因子を用いた潜在的な治療戦略の機構論的研究が可能となった。本研究は、生後LPSと高酸素曝露による実験的BPDのための標準化マウスモデルにおける自然免疫応答の進化を記述した肺損傷と回復の詳細な特性の最初の報告である。2HITモデルは、炎症と肺の発達障害との関連性を理解するのに役立つ可能性があり、短期間でより強固な方法で新しい治療法の試験を可能にします。
IMPACT: We have developed a novel 2HIT mouse BPD model with postnatal LPS and hyperoxia exposure, which enables mechanistic studies of potential therapeutic strategies with an immunomodulatory component. This is the first report of in-depth characterization of the lung injury and recovery describing the evolution of the innate immune response in a standardized mouse model for experimental BPD with postnatal LPS and hyperoxia exposure. The 2HIT model has the potential to help understand the link between inflammation and impaired lung development, and will enable testing of new therapies in a short and more robust manner.