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窒素含有ビスフォスフォネートの骨への作用を調節します
regulates the action of nitrogen-containing bisphosphonates on bone.
PMID: 32434850 DOI: 10.1126/scitranslmed.aav9166.
抄録
アレンドロネートなどの含窒素ビスフォスフォネート（N-BPs）は、骨に関わる疾患に対して最も広く処方されている薬であり、年間約2億件の処方がなされています。最近では、非定型大腿骨骨折（AFF）や顎骨壊死（ONJ）など、まれではあるが外傷性の副作用の危険性があるため、N-BPsの広範な使用が困難になってきている。N-BPは、ファルネシル二リン酸合成酵素に結合して阻害し、その結果、タンパク質のプレニル化の欠陥を生じる。しかし、他の細胞因子がN-BPの薬理作用を発揮させている可能性があることは、まだ十分に理解されていない。本研究では、N-BP の薬理作用を阻害する遺伝子を同定するために、細胞および患者を対象にゲノムワイドな研究を行った。最後に、我々は、ONJまたはAFFを発症したN-BPsを服用している患者を対象にエクソームシークエンシングを行った。我々は、この患者の変異がN-BPsに対する細胞性過敏症をもたらすことを機能的に検証した。今回の研究により、N-BPの作用機序や、人によって異なるN-BPに対する反応性の根底にある可能性のあるプロセスについての重要な知見が得られた。
Nitrogen-containing bisphosphonates (N-BPs), such as alendronate, are the most widely prescribed medications for diseases involving bone, with nearly 200 million prescriptions written annually. Recently, widespread use of N-BPs has been challenged due to the risk of rare but traumatic side effects such as atypical femoral fracture (AFF) and osteonecrosis of the jaw (ONJ). N-BPs bind to and inhibit farnesyl diphosphate synthase, resulting in defects in protein prenylation. Yet, it remains poorly understood what other cellular factors might allow N-BPs to exert their pharmacological effects. Here, we performed genome-wide studies in cells and patients to identify the poorly characterized gene, Loss of function results in selective resistance to N-BP-mediated loss of cell viability and the prevention of alendronate-mediated inhibition of prenylation. is required for alendronate inhibition of osteoclast function, and -deficient mice have impaired therapeutic responses to alendronate in both postmenopausal and senile (old age) osteoporosis models. Last, we performed exome sequencing on patients taking N-BPs that suffered ONJ or an AFF. is one of three genes that contain rare nonsynonymous coding variants in patients with ONJ or an AFF that is also differentially expressed in poor outcome groups of patients treated with N-BPs. We functionally validated this patient variation in as conferring cellular hypersensitivity to N-BPs. Our work adds key insight into the mechanistic action of N-BPs and the processes that might underlie differential responsiveness to N-BPs in people.
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