LQFM126プロトタイプのB16F10メラノーマ細胞に対する抗血管新生・抗腫瘍活性

Antiangiogenic and antitumoral activity of LQFM126 prototype against B16F10 melanoma cells.

• Artur Christian Garcia da Silva
• Bruna Dos Santos Rodrigues
• Wanessa Machado Andrade
• Thaís Rosa Marques Dos Santos
• Flávio Silva de Carvalho
• Germán Sanz
• Boniek G Vaz
• Luciano M Lião
• Ricardo Menegatti
• Marize Campos Valadares

抄録

マウスダブルミニッツ2ホモログ（MDM2）-p53相互作用を阻害し、p53シグナルを再活性化することは、有効な抗がん治療戦略として検討されてきました。これまでに発見されたMDM2-p53阻害剤の第一種であるNutlinsが示した強力かつ特異的な抗腫瘍活性は、これらの化合物を潜在的な抗腫瘍剤候補としている。この目的のために、分子単純化によりNutlin-1およびNutlin-2アナログを合成し、最も効率的な抗腫瘍活性を有する化合物を選択した。Nutlin-2アナログLQFM126のB16F10メラノーマ細胞に対する細胞毒性は、細胞質の液胞化、細胞サイズの縮小、クロマチン凝縮、細胞質変性、核分裂を誘発した。LQFM126の抗増殖作用は、G/G期の細胞周期保持を媒介し、細胞周期調節タンパク質p21とp27のレベルを増加させた。このナットリンアナログは、B16F10細胞において、ミトコンドリア膜電位を上昇させ、カスパーゼ-8、-9および-3/7を活性化し、VEGFレベルを低下させた。したがって、LQFM126は、B16F10細胞におけるVEGF発現の調節を介して、アポトーシス、G0/G1細胞周期停止、血管新生の抑制を示唆する変化を促進した。さらに、LQFM126はUN GHSカテゴリー4（LD50＞300-2000mg/kg）に分類され、急性全身毒性が低いことが示唆されました。LQFM126は、抗がん剤治療のための有望なプロトタイプとなる可能性があります。

Inhibition of mouse double minute 2 homolog (MDM2)-p53 interaction and reactivation of p53 signaling have been explored as effective anticancer therapeutic strategy. The potent and specific antitumor activity shown by Nutlins, first class of MDM2-p53 inhibitors discovered, has made these compounds potential antitumor candidates. To this end, we synthesized Nutlin-1 and Nutlin-2 analogs through molecular simplification and selected the compound with the most efficient antitumoral activity. Cytotoxicity of Nutlin-2 analog LQFM126 on B16F10 melanoma cells induced intense cytoplasmic vacuolization, reduction of cell size, chromatin condensation, cytoplasmic degeneration and nuclear fragmentation. LQFM126 antiproliferative effects mediated cell cycle retention in G/G phase and increased the levels of cell cycle regulatory proteins p21 and p27. This Nutlin analog increased mitochondrial membrane potential, activated caspase-8, -9 and -3/7 and reduced VEGF levels in B16F10 cells. Therefore, LQFM126 promoted alterations suggestive of apoptosis, G0/G1 cell cycle arrest and suppression of angiogenesis through modulation of VEGF expression in B16F10 cells. Additionally, LQFM126 was classified as UN GHS category 4 (LD50 > 300-2000 mg/kg), suggesting it has low acute systemic toxicity. LQFM126 can be a promising prototype for anticancer therapy.

Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.