抗菌剤としての新規-(置換)チオアセトアミドキナゾリノンベンゼンスルホンアミドの開発

Novel -(Substituted) Thioacetamide Quinazolinone Benzenesulfonamides as Antimicrobial Agents.

• Mostafa M Ghorab
• Ali S Alqahtani
• Aiten M Soliman
• Ahmed A Askar

抄録

狙い目:

抗生物質耐性の急速な出現に伴い、新たな選択的抗菌薬の獲得に向けた取り組みが行われています。キナゾリノンとベンゼンスルホンアミドをハイブリダイゼーションさせることで、新たな抗菌薬候補が得られる可能性があります。また、ナノ粒子を用いることで、薬効を高め、副作用を軽減することができます。

Aim: With the rapid emergence of antibiotic resistance, efforts are being made to obtain new selective antimicrobial agents. Hybridization between quinazolinone and benzenesulfonamide can provide new antimicrobial candidates. Also, the use of nanoparticles can help boost drug efficacy and lower side effects.

材料と方法:

新規キナゾリノンベンゼンスルホンアミド誘導体を合成し，グラム陽性菌，グラム陰性菌，MRSAおよび酵母に対する抗菌活性を調べた。最も強力な化合物は、ガンマ線照射により酸化銅ナノ粒子16-CuONPsと共役した（4.5 KGy）。ｋｇｙ）を照射し、ＵＶ-可視、ＴＥＭ検査、ＸＲＤパターン、ＤＬＳを用いて特性評価を行った。さらに、化合物を用いて、２つのナノフォーミュレーションを合成した。キトサンナノ粒子とナノコンポジット16-CuONPs-CNPs-CNPsにロードすることにより、16-CNPs。これらのナノフォーミュレーションの特性評価は、TEMとゼータ電位を用いて行った。さらに、DNAジラーゼに対する阻害プロファイルを測定した。16-CNPsおよび16-CuONPs-CNPs-CNPsの細胞毒性評価は、その相対的な安全性を決定するために、正常なVERO細胞株で実施された。また、DNAジラーゼの活性部位内での分子ドッキングを行った。

Materials and Methods: Novel quinazolinone-benzenesulfonamide derivatives were synthesized and screened for their antimicrobial activity against Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria, MRSA and yeast. The most potent compound was conjugated with copper oxide nanoparticles 16-CuONPs by gamma irradiation (4.5 KGy). Characterization was performed using UV-Visible, TEM examination, XRD patterns and DLS. Moreover, compound was used to synthesize two nanoformulations: 16-CNPs by loading in chitosan nanoparticles and the nanocomposites 16-CuONPs-CNPs. Characterization of these nanoformulations was performed using TEM and zeta potential. Besides, the inhibitory profile against DNA gyrase was assayed. Cytotoxic evaluation of , 16-CNPs and 16-CuONPs-CNPs on normal VERO cell line was carried out to determine its relative safety. Molecular docking of was performed inside the active site of DNA gyrase.

結果:

化合物は，すべての試験済み菌株に対してこのシリーズで最も活性が高く，阻害領域およびMICはそれぞれ25～36 mmおよび0.31～5.0 µg/mLの範囲であった。合成したナノフォーミュレーションの抗菌スクリーニングにより，16-CuONPs-CNPsが最も強力な活性を示すことが明らかになった．また、合成したナノ製剤のMBCを測定し、その殺菌作用を証明した。DNAジラーゼに対する阻害プロファイルは、10.57～27.32 µMの範囲のICを示した。16-CNPsおよび16-CuONPs-CNPsの正常VERO細胞株に対する細胞毒性評価では、相対的な安全性が証明された(IC=927, 543および637 µg/mL)。また，DNAジラーゼの活性部位内での分子ドッキングにより，共結晶化リガンドであるシプロフロキサシンと同様に結合することが示された。

Results: Compound was the most active in this series against all the tested strains and showed inhibition zones and MICs in the ranges of 25-36 mm and 0.31-5.0 µg/mL, respectively. The antimicrobial screening of the synthesized nanoformulations revealed that 16-CuONPs-CNPs displayed the most potent activity. The MBCs of and the nanoformulations were measured and proved their bactericidal mode of action. The inhibitory profile against DNA gyrase showed IC ranging from 10.57 to 27.32 µM. Cytotoxic evaluation of , 16-CNPs and 16-CuONPs-CNPs against normal VERO cell lines proved its relative safety (IC= 927, 543 and 637 µg/mL, respectively). Molecular docking of inside the active site of DNA gyrase showed that it binds in the same manner as that of the co-crystallized ligand, ciprofloxacin.

結論:

化合物は、ナノフォーミュレーションにより活性が向上した新しい抗菌剤の候補と考えられます。

Conclusion: Compound could be considered as a new antimicrobial lead candidate with enhanced activity upon nanoformulation.

© 2020 Ghorab et al.