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HLTFはフォーク反転を促進し、複製ストレス抵抗性を制限し、抑制されないDNA合成の複数のメカニズムを防止する
HLTF Promotes Fork Reversal, Limiting Replication Stress Resistance and Preventing Multiple Mechanisms of Unrestrained DNA Synthesis.
PMID: 32442397 PMCID: PMC7305998. DOI: 10.1016/j.molcel.2020.04.031.
抄録
DNA複製ストレスは、ゲノムの不安定化につながる複製フォークの進行を阻害する可能性がある。DNA損傷耐性経路はフォークの進行を助け、複製フォークの反転、トランスレシオンDNA合成（TLS）、リプライミングを促進する。フォークリモデラーであるHLTFが存在しない場合、フォークは複製ストレスを受けた後に進行を遅らせることができないが、その根底にあるメカニズムと細胞への影響はいまだに不明である。本研究では、HLTF欠損細胞では、インビボでのフォーク反転に失敗し、プライマーゼ・ポリメラーゼPRIMPOLに依存してリプライミングを行い、制限されたヌクレオチドレベルでは制限されない複製を行い、S期の進行を行うことを明らかにした。対照的に、HLTF-HIRAN変異体では、制限されていない複製はTLSタンパク質REV1に依存している。また、HLTF欠損細胞では、二本鎖切断（DSB）の形成が減少し、複製ストレス時の生存率が上昇した。これらの知見は、HLTFがフォークのリモデリングを促進し、がん細胞における複製ストレス耐性の他のメカニズムを阻害していることを示唆している。このように、HLTFは複製ストレスの結果、ゲノムの完全性、腫瘍形成、化学療法への応答を決定する可能性があります。
DNA replication stress can stall replication forks, leading to genome instability. DNA damage tolerance pathways assist fork progression, promoting replication fork reversal, translesion DNA synthesis (TLS), and repriming. In the absence of the fork remodeler HLTF, forks fail to slow following replication stress, but underlying mechanisms and cellular consequences remain elusive. Here, we demonstrate that HLTF-deficient cells fail to undergo fork reversal in vivo and rely on the primase-polymerase PRIMPOL for repriming, unrestrained replication, and S phase progression upon limiting nucleotide levels. By contrast, in an HLTF-HIRAN mutant, unrestrained replication relies on the TLS protein REV1. Importantly, HLTF-deficient cells also exhibit reduced double-strand break (DSB) formation and increased survival upon replication stress. Our findings suggest that HLTF promotes fork remodeling, preventing other mechanisms of replication stress tolerance in cancer cells. This remarkable plasticity of the replication fork may determine the outcome of replication stress in terms of genome integrity, tumorigenesis, and response to chemotherapy.
Published by Elsevier Inc.