小児炎症性腸疾患におけるチオプリンの役割。現実のプロスペクティブコホート研究

Role of Thiopurines in Pediatric Inflammatory Bowel Diseases: A Real-Life Prospective Cohort Study.

• Ohad Atia
• Oren Ledder
• Tehila Ben-Moshe
• Raffi Lev-Tzion
• Yelana Rachmen
• Esther O Meyer
• Rachel Beeri
• Pinhas Renbaum
• Ibrahim Shamasneh
• Eyal Shteyer
• Dan Turner

抄録

目的:

炎症性腸疾患（IBD）に対するチオプリンの使用は，世界の一部の地域で減少している．我々は，用量の最適化を行った小児の実世界のプロスペクティブコホートにおいて，チオプリンのアウトカムと反応の予測因子を探ることを目的とした．

OBJECTIVES: Use of thiopurines for inflammatory bowel diseases (IBDs) is declining in some parts of the world. We aimed to explore outcomes of thiopurines and predictors of response in a real-world prospective cohort of children with dose optimization.

方法:

生物学的製剤を使用せずにチオプリンで治療されたIBDの小児が登録された。投与量は、ベースライン時のチオプリンS-メチルトランスフェラーゼ活性と4ヵ月後の臨床反応と毒性に基づいて決定された；試験開始1年後には、4ヵ月後の治療薬モニタリングも考慮して決定された。主要アウトカムは、intention-to-treatアプローチを用いて、12ヵ月までに治療をエスカレートさせずにステロイドのない寛解（SFR）を得たことであった。

METHODS: Children with IBD treated with thiopurines without biologics were enrolled. Dosing was guided by thiopurine S-methyltransferase-activity at baseline and by clinical response and toxicity at 4 months; 1 year into the study, therapeutic drug monitoring at 4 months was also considered in the decision making. The primary outcome was steroid-free remission without treatment escalation by 12 months (SFR), using the intention-to-treat approach.

結果:

合計129例の小児を対象とした（クローン病[CD]74％、潰瘍性大腸炎[UC]26％）。CD患者37例（39％）とUC患者13例（39％）でSFRが達成され、赤血球沈降速度/反応性蛋白質が正常な状態でSFRが達成されたのはそれぞれ20例（21％）と9例（27％）であった。4ヵ月後の平均冠状動脈容積/白血球比およびΔ絶対好中球数は、それぞれ6-チオグアニンと弱く相関した（r"Zs_200A"="Zs_200A"0.33、P"Zs_200A"="Zs_200A"0.02、r"Zs_200A"="Zs_200A"0.32、P"Zs_200A"="Zs_200A"0.02）。CDでは、SFRは4ヵ月中央値加重小児クローン病活動指数と関連していた（反応者では2.5 [IQR 0-7.5] vs 非反応者では5 [0-12.5]、P"Zs_200A"="Zs_200A"0.048）およびΔ絶対好中球数（1.7 [IQR 0.7-4.1] vs 0.05 [-2.3-0.9]、P"Zs_200A"="Zs_200A"0.03）を記録した。軽度の薬物関連有害事象は30人（22％）に記録され、3人は薬物の中止を必要とした。

RESULTS: A total of 129 children were included (74% Crohn disease [CD] and 26% ulcerative colitis [UC]). SFR was achieved in 37 (39%) CD and 13 (39%) UC patients, and SFR with normal erythrocyte sedimentation rate/C-reactive protein in 20 (21%) and 9 (27%), respectively. At 4 months, mean corpuscular volume/white blood cell ratio and Δ absolute neutrophil count weakly correlated with 6-thioguanine (r = 0.33, P = 0.02 and r = 0.32, P = 0.02, respectively). In CD, SFR was associated with 4-month median weighted Pediatric Crohn Disease Activity Index (2.5 [IQR 0-7.5] in responders vs 5 in nonresponders [0-12.5], P = 0.048) and Δabsolute neutrophil count (1.7 [IQR 0.7-4.1] vs 0.05 [-2.3-0.9]; P = 0.03). Mild drug-related adverse events were recorded in 30 children (22%), 3 required stopping the drug.

結論:

投与量の最適化を用いたこの実際のプロスペクティブコホートにおいて、チオプリンはCD患者の21％、UC患者の27％に安全かつ有効であり、C反応性蛋白質と赤血球沈降速度の正常化を含む効果が認められた。チオプリンは軽度・中等度の小児IBD、特にリンパ腫のリスクが低い女児の治療アルゴリズムにおいて有効な選択肢であり続けている。

CONCLUSIONS: In this real-life prospective cohort using dose optimization, thiopurines were safe and effective in 21% of CD and 27% of UC patients, including normalization of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate. Thiopurines remain a viable option in the treatment algorithm of mild-moderate pediatric IBD, especially in girls whose risk for lymphoma is lower.