意図的に複製を制御できる単純ヘルペスウイルスをワクチン候補として開発した

Herpes Simplex Viruses Whose Replication Can Be Deliberately Controlled as Candidate Vaccines.

• Richard Voellmy
• David C Bloom
• Nuria Vilaboa

抄録

ここ数年、私たちは、ウイルスまたはウイルスベースのベクターを用いた免疫化のための新しいパラダイムを評価してきました。安全性は、ワクチンウイルスの減衰や不活化ではなく、ウイルスゲノムにウイルス複製を厳密に意図的に空間的・時間的に制御できる遺伝的メカニズムを導入することによって提供されます。その結果として得られる複製制御ウイルス（RCCV）は、接種部位で1回または必要に応じて数回の効率的な複製を行うために活性化することができますが、活性化されていない場合には複製されません。減衰した複製ウイルスは複製不全ウイルスや不活性化ウイルスよりも優れた免疫原体であるという観察から、活性化されたときに野生型と同様の効率で複製するRCCVはさらに優れた免疫原体になるのではないかという仮説が立てられた。また，RCCVの旺盛な複製は，RCCVから発現した異種抗原も高い免疫原性を示すはずである。皮膚部位または粘膜への投与用のRCCVは、毒性の強い野生型HSV-1株をバックボーンとして使用して構築された。組換え体は、低分子調節剤（ＳＭＲ）の存在下で接種部位への局所的な熱処理によって活性化される。インフルエンザウイルス抗原を発現する誘導体も調製した。マウスモデルを用いた免疫/チャレンジ実験の結果，活性化されたRCCVは，未活性化RCCVや複製欠損型HSV-1株に比べて，自分自身やその発現する異種抗原に対する防御免疫応答をはるかに良好に誘導することが明らかになった．中和抗体および増殖反応は、これらの所見を反映していた。これまでに得られたデータは，帯状疱疹疾患や他の病原体による疾患に効果的なRCCVをベースとしたワクチンの開発の可能性を探るための更なる研究の正当性を示すものであると考えられる。

Over the last few years, we have been evaluating a novel paradigm for immunization using viruses or virus-based vectors. Safety is provided not by attenuation or inactivation of vaccine viruses, but by the introduction into the viral genomes of genetic mechanisms that allow for stringent, deliberate spatial and temporal control of virus replication. The resulting replication-competent controlled viruses (RCCVs) can be activated to undergo one or, if desired, several rounds of efficient replication at the inoculation site, but are nonreplicating in the absence of activation. Extrapolating from observations that attenuated replicating viruses are better immunogens than replication-defective or inactivated viruses, it was hypothesized that RCCVs that replicate with wild-type-like efficiency when activated will be even better immunogens. The vigorous replication of the RCCVs should also render heterologous antigens expressed from them highly immunogenic. RCCVs for administration to skin sites or mucosal membranes were constructed using a virulent wild-type HSV-1 strain as the backbone. The recombinants are activated by a localized heat treatment to the inoculation site in the presence of a small-molecule regulator (SMR). Derivatives expressing influenza virus antigens were also prepared. Immunization/challenge experiments in mouse models revealed that the activated RCCVs induced far better protective immune responses against themselves as well as against the heterologous antigens they express than unactivated RCCVs or a replication-defective HSV-1 strain. Neutralizing antibody and proliferation responses mirrored these findings. We believe that the data obtained so far warrant further research to explore the possibility of developing effective RCCV-based vaccines directed to herpetic diseases and/or diseases caused by other pathogens.