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由来ペプチドによる抗糸球体基底膜GNの実験的研究
Experimental Antiglomerular Basement Membrane GN Induced by a Peptide from .
PMID: 32444356 PMCID: PMC7269348. DOI: 10.1681/ASN.2019060619.
抄録
背景:
抗糸球体基底膜（抗GBM）疾患はHLA-DRB1*1501（本疾患の主要な素因遺伝因子）と関連しており、3は腎原性T細胞およびB細胞エピトープとして関与しています。疾患の原因は明らかにされていないが、感染症と抗GBM疾患との関連性は以前から疑われていた。
BACKGROUND: Antiglomerular basement membrane (anti-GBM) disease is associated with HLA-DRB1*1501 (the major predisposing genetic factor in the disease), with 3 as a nephritogenic T and B cell epitope. Although the cause of disease remains unclear, the association of infections with anti-GBM disease has been long suspected.
方法:
抗GBM病における自己反応性TおよびBリンパ球の分子模倣を微生物が活性化するかどうかを調べるために、BLAST、SYFPEITHI、ABCpredを含むバイオインフォマティクスツールを用いて、ペプチドの検索およびエピトープ予測を行った。抗GBM病患者の血清を用いて抗体で認識されるペプチドを評価し、WKYラットとヒト化マウスモデル（HLA-DR15トランスジェニックマウス）にそれぞれのペプチド候補を免疫して病原性を評価しました。
METHODS: To investigate whether microbes might activate autoreactive T and B lymphocytes molecular mimicry in anti-GBM disease, we used bioinformatic tools, including BLAST, SYFPEITHI, and ABCpred, for peptide searching and epitope prediction. We used sera from patients with anti-GBM disease to assess peptides recognized by antibodies, and immunized WKY rats and a humanized mouse model (HLA-DR15 transgenic mice) with each of the peptide candidates to assess pathogenicity.
結果:
クリティカルモチーフに基づいて、バイオインフォマティクス的アプローチにより、ヒトの3.を模倣した36の微生物ペプチドが同定された。抗GBM患者の血清中の循環抗体は、そのうち9つを認識した。種由来の1つのペプチドであるB7は、WKYラットに注射すると、蛋白尿、GBM上の線状IgGの沈着、および三日月形成を誘導した。Ｂ７に対する抗体はまた、ヒトおよびラット３を標的とし、Ｂ７はヒト３免疫化ラットからＴ細胞活性化を誘導した。B7に対するT細胞応答は、溶解タンパク質または組換えタンパク質で免疫したラットから検出された。我々は、3免疫マウスで観察されるのと同様の腎障害を開発したHLA-DR15トランスジェニックマウスでB7の病原性を確認した。
RESULTS: On the basis of the critical motif, the bioinformatic approach identified 36 microbial peptides that mimic human 3. Circulating antibodies in sera from patients with anti-GBM recognized nine of them. One peptide, B7, derived from species, induced proteinuria, linear IgG deposition on the GBM, and crescent formation when injected into WKY rats. The antibodies to B7 also targeted human and rat 3. B7 induced T cell activation from human 3-immunized rats. T cell responses to B7 were detected in rats immunized by lysate proteins or recombinant proteins. We confirmed B7's pathogenicity in HLA-DR15 transgenic mice that developed kidney injury similar to that observed in 3-immunized mice.
結論:
抗GBM病患者の血清は、バイオインフォマティクス的アプローチにより同定された微生物ペプチドを認識し、T細胞とB細胞の交差反応性により実験的に抗GBM GNを誘導したペプチドを認識した。これらの研究により、抗GBM疾患は微生物ペプチドによる免疫化によって開始される可能性があることが示された。
CONCLUSIONS: Sera from patients with anti-GBM disease recognized microbial peptides identified through a bioinformatic approach, and a peptide from induced experimental anti-GBM GN by T and B cell crossreactivity. These studies demonstrate that anti-GBM disease may be initiated by immunization with a microbial peptide.
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