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エクソンスキップ機構の翻訳後制御が白血病の異常スプライシングを制御していることを明らかにした
Posttranslational regulation of the exon skipping machinery controls aberrant splicing in leukemia.
PMID: 32444465 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-1436.
抄録
癌などの疾患では、スプライシング因子遺伝子の変異がスプライシング異常の原因となっていることが多い。本研究では、T細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）におけるスプライシング制御の別のメカニズムを提示している。本研究では、プロテアソームサブユニット、細胞周期制御因子、RNA機構に影響を与えるエクソンスキップの変化が、疾患の進行に伴って大きく変化することを明らかにした。本研究では、白血病細胞の生存には、エクソンスキップを制御するセリン/アルギニンリッチスプライシング因子(SRSF)が重要であることを明らかにした。ユビキチン特異的ペプチダーゼ7（USP7）は、活性型脱ユビキチン化を介してSRSF6のタンパク質レベルを制御しており、USP7を阻害するとエクソンスキップパターンが変化し、T-ALLの増殖を阻害することがわかった。また、スプライシング阻害剤 H3B-8800 は、プロテアソーム転写物のスプライシングとプロテアソーム活性に影響を与え、プロテアソーム阻害剤との相乗効果で T-ALL の増殖を阻害することを明らかにしました。本研究は、脱ユビキチン化によるスプライシング因子の制御の原理を証明するものであり、T-ALLの新たな治療法を示唆するものである。
Splicing alterations are common in disease, such as cancer, where mutations in splicing factor genes are frequently responsible for aberrant splicing. Here we present an alternative mechanism for splicing regulation in T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), that involves posttranslational stabilization of the splicing machinery via deubiquitination. We demonstrate there are extensive exon skipping changes in disease affecting proteasomal subunits, cell cycle regulators, and the RNA machinery. We present that the serine/arginine-rich splicing factors (SRSF), controlling exon skipping, are critical for leukemia cell survival. The ubiquitin-specific peptidase 7 (USP7) regulates SRSF6 protein levels via active deubiquitination and USP7 inhibition alters the exon skipping pattern and blocks T-ALL growth. The splicing inhibitor H3B-8800 affects splicing of proteasomal transcripts and proteasome activity and acts synergistically with proteasome inhibitors in inhibiting T-ALL growth. Our study provides the proof-of-principle for regulation of splicing factors via deubiquitination and suggests new therapeutic modalities in T-ALL.
Copyright ©2020, American Association for Cancer Research.