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線条体神経細胞によるセリンラスマ-ゼの発現
Serine Racemase Expression by Striatal Neurons.
PMID: 32445040 DOI: 10.1007/s10571-020-00880-9.
抄録
D-セリンはセリンラセマーゼ（SR）によって合成され、前脳のN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のコ・アゴニストである。D-セリンとSRは主に神経細胞で発現しているが、休止期のアストロサイトでは発現していない。本研究では、マウスの線条体におけるD-セリンとSRの局在と、GABA作動性介在ニューロン（iSR-/-）におけるSR発現を遺伝子的にサイレンシングした場合の効果を調べた。線条体のSR陽性細胞は、野生型マウスのドーパミンおよびサイクリックAMP制御ニューロンリンタンパク質（DARPP32）と強い共局在性を示した。D1またはD2ドーパミン受容体のいずれかの蛍光レポーターマウスは、D1およびD2受容体陽性細胞との共局在化において、それぞれ65:35の比率を示した。これらの結果は、線条体のドーパミン作動性入力を受けるGABA作動性中棘神経細胞がSRを頑健かつ均一に発現していることを示している。行動試験では、iSR/マウスはコカインの快楽作用および刺激作用に対して鈍化した反応を示したが、不安に関連した行動には影響を与えなかった。コカイン効果は構成性SR/マウスで示されているので、コカインに対する鈍化した反応がiSR/マウスに制限されていることは、線条体GABAニューロンのD-セリンがドーパミン刺激作用を媒介する上で重要な役割を果たしているという結論を補強している。本研究の結果は、線条体GABA作動性ニューロンのSRがグルタミン酸系の共同伝達物質としてではなく、むしろGABA作動性ニューロンがコアゴニストであるD-セリンの利用可能性を決定することによってNMDARの興奮性を制御するオートクリンとしてD-セリンを合成していることを示唆している。
D-serine is synthesized by serine racemase (SR) and is a co-agonist at forebrain N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs). D-serine and SR are expressed primarily in neurons, but not in quiescent astrocytes. In this study, we examined the localization of D-serine and SR in the mouse striatum and the effects of genetically silencing SR expression in GABAergic interneurons (iSR-/-). iSR-/- mice had substantially reduced SR expression almost exclusively in striatum, but only exhibited marginal D-serine reduction. SR positive cells in the striatum showed strong co-localization with dopamine- and cyclic AMP-regulated neuronal phosphoprotein (DARPP32) in wild type mice. Transgenic fluorescent reporter mice for either the D1 or D2 dopamine receptors exhibited a 65:35 ratio for co-localization with D1and D2 receptor positive cells, respectively. These results indicate that GABAergic medium spiny neurons receiving dopaminergic inputs in striatum robustly and uniformly express SR. In behavioral tests, iSR-/- mice showed a blunted response to the hedonic and stimulant effects of cocaine, without affecting anxiety-related behaviors. Because the cocaine effects have been shown in the constitutive SR-/- mice, the restriction of the blunted response to cocaine to iSR-/- mice reinforces the conclusion that D-serine in striatal GABAergic neurons plays an important role in mediating dopaminergic stimulant effects. Results in this study suggest that SR in striatal GABAergic neurons is synthesizing D-serine, not as a glutamatergic co-transmitter, but rather as an autocrine whereby the GABAergic neurons control the excitability of their NMDARs by determining the availability of the co-agonist, D-serine.