Tricosanthus tricuspidata由来のセリンプロテアーゼは、Echis carinatus 毒による壊死性創傷の治癒を促進する

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Toxicon.2020 Aug;183:1-10. S0041-0101(20)30240-3. doi: 10.1016/j.toxicon.2020.05.009.Epub 2020-05-21.

Tricosanthus tricuspidata由来のセリンプロテアーゼは、Echis carinatus 毒による壊死性創傷の治癒を促進する

Serine protease from Tricosanthus tricuspidata accelerates healing of Echis carinatus venom-induced necrotic wound.

Gotravalli V Rudresha
Vaddarahally N Manjuprasanna
Amog P Urs
Manisha Choudhury
Rajesh Rajaiah
Bannikuppe S Vishwanath

PMID: 32445841 DOI: 10.1016/j.toxicon.2020.05.009.

抄録

Echis carinatus (EC)の毒殺は、噛まれた部位に慢性的な炎症と進行性の組織壊死をもたらすDAMPの形で組織の破片が蓄積することにより、深刻な免疫反応を引き起こす。組織デブリの除去は、毒によって誘発された壊死性の創傷の治癒を促進するための必須条件である。Tricosanthus tricuspidataは、ヘビに噛まれた際に誘発される毒性の治療に広く使用される薬用植物です。観察された薬理作用の原因となる活性成分は、セリンプロテアーゼであるトリクスピジンです。トリクスピジンの局所適用は、ECVによって誘発されたマウスの足甲組織の壊死とウサギの開放創を中和することができました。トリクスピジンは、MMP-8のアップレギュレーションとMMP-9のダウンレギュレーションの結果として、タンパク質分解活性を介して治癒作用を発揮した。さらに、トリクスピジンはTNF-α、IL-6、MPOの発現を低下させ、VEGF-A、TGF-β1の発現を増加させることでECV誘発性炎症を抑制した。トリクスピジンによるECV誘発性免疫・炎症性メディエーターの調節はトリプシンよりも効果的であることが明らかになった。さらに、トリクスピジンとトリプシンは、プロテアーゼ活性化受容体-2（PAR-2）を介してMAPKを活性化した。これらのデータは、トリクスピジンのタンパク質分解活性がECV誘発性慢性創傷の治癒に直接関与していることを示している。

Echis carinatus (EC) envenomation causes severe immune response by the accumulation of tissue debris in the form of DAMPs resulting in chronic inflammation and progressive tissue necrosis at the bitten site. Clearing of tissue debris is a prerequisite to enhance the healing of venom-induced necrotic wounds. Tricosanthus tricuspidata is a medicinal plant used extensively for the treatment of snake bite-induced toxicities. The active component responsible for the observed pharmacological action is a serine protease, tricuspidin. The topical application of tricuspidin was able to neutralize ECV-induced mouse footpad tissue necrosis and open wound in rabbits. Tricuspidin exerted its healing action via proteolytic activity as a consequence of upregulation of MMP-8 and down regulation of MMP-9. Further, tricuspidin reduced ECV-induced inflammation by decreasing the expression of TNF-α, IL-6 and MPO, and by increasing the level of VEGF-A and TGF-β1. The modulation of ECV induced immune/inflammatory mediators by tricuspidin was found to be more effective than trypsin. Moreover, tricuspidin and trypsin activated MAPKs via protease activated receptors-2 (PAR-2). These data indicate that the proteolytic activity of tricuspidin directly involved in the healing of ECV-induced chronic wound.