コントラスト増強磁気共鳴イメージングにより、アストロサイト・アクアポリン-4水チャネルが糖質流入と間質性溶質輸送に果たす役割の証拠が得られた

Contrast-enhanced magnetic resonance imaging evidence for the role of astrocytic aquaporin-4 water channels in glymphatic influx and interstitial solute transport.

• Kazuki Takano
• Masayuki Yamada

抄録

本研究では、生きたラットの動的造影磁気共鳴イメージング（dyMRI）における脳脊髄液（CSF）に溶解したガドリニウム系造影剤（GBCA）の画像解析を用いて、アクアポリン-4水チャネル（AQP4）が脳実質への溶質移行を制御しているという仮説を確認することを目的とした。本研究では、10匹の雄のWistar STラットを対象とした。全脳d dyMRIは、ガドリニウムテトラアザシクロドデカン四酢酸（Gd-DOTA）の髄腔内注入後、約120分間実施した。ラットの1群（TGN-020群、n=4）において、特異的なAQP4阻害剤であるTGN-020を用いてAQP4の機能を阻害した。TGN-020を投与しなかったラット（対照群、n=6）のGd-DOTA注入後のdyMRIでは、脳表面の側方領域、腹側領域、くも膜下空間に隣接する領域、深部皮質下領域のGBCAの分布に基づいて、経時的に顕著なコントラストの増強が認められた。一方、TGN-020群では同じ領域のシグナル増強が小さかったため、GBCAの分布が悪く、TGN-020によるAQP4阻害の生理的帰結が示唆された。本研究では、AQP4選択的阻害剤の投与によりラットの生きた脳内でdyMRIで可視化されたGBCAの分布パターンから、AQP4の機能とCSF中の溶質動態との間に密接な関係があることが明らかになった。このことは、AQP4がクモ膜下空間から脳実質の細胞外空間へと、CSF中に溶出した遷移分子へのグリンパ系の流入を促進する働きをしていることを示唆しています。

The present study aimed to confirm the hypothesis that aquaporin-4 water channels (AQP4) control solute transition into the brain parenchyma using image analysis of gadolinium-based contrast agents (GBCAs) dissolved in cerebrospinal fluid (CSF) on dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (dyMRI) in live rats. Ten male Wistar ST rats were included in the study. Whole-brain dyMRI was performed for approximately 120 min after intrathecal infusion of gadolinium tetraazacyclododecane tetraacetic acid (Gd-DOTA). TGN-020, a specific AQP4 inhibitor, was used to inhibit the function of AQP4 in one group of rats (TGN-020 group, n = 4). The dyMRI after Gd-DOTA infusion in the rat, who were not treated with TGN-020 (control group, n = 6) revealed marked contrast-enhancement over time based on the distribution of the GBCA in the lateral regions of the brain surface, the ventral regions, the regions adjacent to the subarachnoid space, and the deep subcortical region. In contrast, smaller signal enhancement of the same regions in the TGN-020 group indicated poor distribution of the GBCA, suggesting a physiological consequence of the AQP4 inhibition by TGN-020. In this study, a close relationship between the function of AQP4 and the solute dynamics in the CSF was revealed from the distribution pattern of GBCA visualized in dyMRI in the living rat brain by administration of AQP4-selective inhibitor. This finding suggests that AQP4 functions to drive a glymphatic influx to transition molecules dissolved in the CSF from the subarachnoid space into the extracellular space of the brain parenchyma.

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