自閉症患者のための遺伝子検査の最新技術。臨床医のための実用的なガイド

State of the Art of Genetic Testing for Patients With Autism: A Practical Guide for Clinicians.

• Bracha L Kreiman
• Richard G Boles

抄録

遺伝学と遺伝子検査に関する知識、技術、臨床能力は近年爆発的に拡大しており、これらの進歩は自閉症スペクトラム障害（ASD）の患者にも急速に応用されている。しかし、誰を検査するのか、どのような検査を注文するのか、そして検査がどのように管理を変え、転帰を改善するのかについて、ほとんどの臨床医は知らなかったり、混乱したりしている。このレビューでは、これらの問題に対処する。研究によると、ASDは非常に遺伝的なものであり、単発性の症例が一般的であるが、ほとんどの患者は疾患の発症に複数の遺伝子が相互に作用していることがわかっている。しかし、遺伝が疾患リスクを決定するのであって、転帰ではないため、環境因子を排除するものではない。臨床的に実行可能な遺伝学的検査結果は、表現型的に異質なASDのスペクトル全体で発見される可能性があり、したがって、すべての人を検査することが推奨される。ASDは遺伝的にも非常に異質であるため、検査は、少なくともすべての遺伝子（エクソーム）にわたって、大きな（歴史的にはマイクロアレイで検出されてきた）変異型と小さな（配列決定で検出された）変異型の両方を含む、広範囲の変異型に対応すべきである。ASD診断に重要なその他の専門的な検査としては、fragile X、ミトコンドリアDNA、薬理遺伝学などがあり、後者の検査は、どの薬剤をどの用量で注文するべきかについての情報を提供することが多い。最近では、上記のすべての検査やそれ以上の検査を、個々の検査に比べて低コストで行うことができることから、全ゲノムシークエンシングが人気を集めています。トリオ（子供と両親）のシークエンシングは、特にどちらの親にも存在しない新しい（デノボ）変異を見つけるために、より「重度」のケースでは、しばしば指示されています。さらに、適切な症例ではAngelman症候群の検査も考慮されるべきです。現在の検査では、ASDの多くの症例で正確な診断が可能である。診断を超えて、遺伝子検査はしばしば、個々の患者が病気になりやすい治療可能な危険因子を明らかにするのに役立つことがある。この臨床医の経験（RGB）では、この情報は2分の1の症例で予後の改善につながる。臨床的な改善は、一般的なASD症状（注意、行動、不安）および/または全身症状（吐き気、疲労、痛み）で起こりうることが、症例報告で示されている。臨床医が適切な検査や検査施設を選択するための支援や、検査費用の支払いを受ける方法について、実践的なガイダンスが提供されています。最近のコスト削減により、ほとんどの家族が遺伝子検査の恩恵を受けることができるようになった。

The explosion in knowledge, technology, and clinical capabilities regarding genetics and genetic testing has expanded greatly in recent years, and these gains have rapidly been applied to individuals with autism spectrum disorder (ASD). However, most clinicians are unaware or confused in regards to whom to test, what tests to order, and how testing might alter management and improve outcomes. This review will address these issues. Research shows that ASD is highly genetic, and while monogenic cases are common, most patients have multiple genes interacting in disease pathogenesis. However, as genetics dictates disease risk, not outcomes, this does not exclude environmental factors. Clinically actionable genetics test results can be found across the phenotypically-heterogeneous ASD spectrum; thus recommendations are to test everyone. As ASD is also highly genetically heterogeneous, testing should address a wide range of variant types, including both large (historically detected by microarray) and small (detected by sequencing), at least across all genes (exome). Additional specialized testing important in ASD diagnostics includes fragile X, mitochondrial DNA, and pharmacogenetics; the latter often informative for which drug to order, at which dose. Recently, whole genome sequencing has emerged as a favorite since all of the above testing, and more, can be performed at a lower total cost than individual test orders. Trio (child plus parents) sequencing is often indicated, especially in more "severe" cases in order to find new (de novo) variants not present in either parent. Additionally, Angelman syndrome testing should be considered in appropriate cases. Current testing provides a precise diagnosis in many cases with ASD. Beyond diagnosis, genetic testing can oftentimes help elucidate potentially treatable risk factors that predispose the individual patient to develop disease. In this clinician's experience (RGB), this information leads to improved outcomes in as many as one-half of cases. Clinical improvement can occur in common associated ASD symptoms (attention, behavior, and anxiety) and/or in general systemtic symptoms (nausea, fatigue, pain), as demonstrated in brief case reports. Practical guidance is provided regarding assisting clinicians to choose the appropriate test(s) and laboratory, as well as how to get testing paid for. Recent cost reductions now allow for most families to benefit from genetic testing.

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